Anti Amyloid β, Monoclonal Antibody(BNT77)

β淀粉樣蛋白，單抗(BNT77)）WAKO

Anti Amyloid β, Monoclonal Antibody(BNT77)

β淀粉樣蛋白，單抗(BNT77)）WAKO

　　以《淀粉樣蛋白假說(shuō)》為立足點(diǎn)。主要是①抑制Aβ產(chǎn)生、②促進(jìn)Aβ清除、③抑制Aβ聚集為目的研究，雖然經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)水平探索、檢測(cè)了一些候補(bǔ)化合物，但以下記載的兩個(gè)觀點(diǎn)是專門進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的。

　　第一是以抑制Aβ產(chǎn)生的各個(gè)secretase活性抑制法。但是γ-secretase除了含有APP外還有各種切斷底物，特別是切斷Notch會(huì)造成很大副作用。因此不能使用γ-secretase抑制劑，而是尋求開(kāi)發(fā)以調(diào)節(jié)切斷活性為目的的，可特異性減少Aβ42產(chǎn)生的γ-secretase modulator（GSM）。另外，作為β-secretase的BACE1、BACE1敲除小鼠沒(méi)有出現(xiàn)presenilin敲除小鼠的異常表現(xiàn)型，β-secretase切斷限制Aβ產(chǎn)生過(guò)程，因此BACE1抑制劑有望成為AD治療的有效藥物。

　　第二是促進(jìn)Aβ清除。這個(gè)觀點(diǎn)在臨床實(shí)驗(yàn)中有抗Aβ抗體被動(dòng)免疫法和Aβ疫苗主動(dòng)免疫法。1999年，Schenk等人提出了在APP轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)免疫Aβ聚集，可以減少腦內(nèi)Aβ積累的報(bào)告36）。之后還提出注射抗Aβ抗體，可也達(dá)到同樣效果37），通過(guò)抗Aβ抗體也可以促進(jìn)Aβ清除。盡管清除機(jī)制尚未明確，但是可認(rèn)為活化了小膠質(zhì)細(xì)胞活對(duì)Aβ的吞噬作用，促進(jìn)Aβ向末梢延伸。對(duì)極少量抗體轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)和抗體表位引起的效果差異，仍需要詳細(xì)的機(jī)制說(shuō)明。

　　這些以Aβ為目標(biāo)的治療藥正在臨床實(shí)驗(yàn)的困境之中，而造成這個(gè)局面的原因之一是治療開(kāi)始的時(shí)間太晚。前面所提到的老人斑是在認(rèn)知功能障礙顯現(xiàn)的10~15年前就開(kāi)始積蓄，對(duì)表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙且已演變?yōu)锳D病癥的患者，單純以Aβ為目標(biāo)的治療策略不一定能改善AD癥狀。因此可在Aβ積累開(kāi)始的未發(fā)病期或早期的臨床前階段進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，開(kāi)展預(yù)防性醫(yī)療38、39）。為了使治療策略有效執(zhí)行，必須開(kāi)發(fā)Aβ積累的早期診斷方法，如開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便的Aβ淀粉樣蛋白圖像診斷法和生物標(biāo)記法等。