來源：Quanterix生物技術(shù)

急性缺血性卒中后能夠準(zhǔn)確反映神經(jīng)元損傷的血漿生物標(biāo)志物，可作為臨床與影像學(xué)評(píng)估的有效補(bǔ)充。本研究探討新型生物標(biāo)志物腦源性tau蛋白（BD-tau）是否與腦梗死體積相關(guān)，并評(píng)估其是否能提升臨床預(yù)后預(yù)測(cè)能力。研究納入來自兩項(xiàng)基于醫(yī)院的隊(duì)列研究（SAHLSIS和SAHLSIS2）的713例急性缺血性卒中連續(xù)病例。通過卒中量表（SSS）或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估急性期神經(jīng)功能缺損，3個(gè)月時(shí)采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)估功能結(jié)局。對(duì)254例患者進(jìn)行定量神經(jīng)影像學(xué)分析。結(jié)果證實(shí)血漿BD-tau濃度與腦梗死體積呈高度正相關(guān)。BD-tau可顯著提高對(duì)不良預(yù)后（mRS 3-6）的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，尤其在輕型卒中（NIHSS<5）、后循環(huán)卒中及腦干/小腦梗死患者中表現(xiàn)突出。血漿BD-tau能反映急性缺血性卒中神經(jīng)元損傷程度，并為臨床預(yù)后預(yù)測(cè)提供增量價(jià)值，尤其適用于影像學(xué)評(píng)估受限的輕型及后循環(huán)卒中患者。

期刊：Journal of Internal Medicine

2024年12月

影響因子：9.0

研究機(jī)構(gòu)：瑞典哥德堡大學(xué)

研究背景

卒中仍是全球致殘與致死的首要病因，且70歲以下人群發(fā)病率持續(xù)上升。盡管診療技術(shù)進(jìn)步，精準(zhǔn)預(yù)后評(píng)估仍具挑戰(zhàn)。NIHSS評(píng)分作為神經(jīng)功能缺損核心評(píng)估工具，存在以下局限：1，后循環(huán)卒中敏感性不足：低估臨床嚴(yán)重程度；2，輕型卒中預(yù)測(cè)缺陷：無法捕捉影響預(yù)后的關(guān)鍵功能缺失；3，影像學(xué)依賴性：CT對(duì)小梗死灶檢出率低，MRI普及受限。既往研究表明，外周血總tau（T-tau）在急性卒中中升高，但因外周組織干擾（如周圍神經(jīng)、心?。?dǎo)致中樞特異性不足。本研究采用的BD-tau檢測(cè)技術(shù)通過結(jié)構(gòu)差異富集腦源性tau，成功規(guī)避上述干擾。前期研究證實(shí)，BD-tau與腦脊液tau高度相關(guān)，且在創(chuàng)傷性腦損傷及卒中中展現(xiàn)出優(yōu)于NfL、GFAP的神經(jīng)損傷追蹤能力。

研究方法

研究人群

納入SAHLSIS（1998-2003）和SAHLSIS2（2015-2020）隊(duì)列中或復(fù)發(fā)急性缺血性卒中患者，排除溶栓治療者。最終納入454例SAHLSIS和259例SAHLSIS2患者，所例均完成3個(gè)月mRS隨訪。

卒中嚴(yán)重程度評(píng)估

SAHLSIS：SSS評(píng)分轉(zhuǎn)換為NIHSS等效值

SAHLSIS2：入院時(shí)或溶栓后24小時(shí)NIHSS評(píng)分

影像學(xué)與梗死體積測(cè)量

MRI亞組（n=254）：采用3D Slicer軟件手動(dòng)勾畫梗死灶，計(jì)算體積。

非MRI組：基于癥狀和CT報(bào)告定位梗死部位（半球/腦干/小腦）。

生物標(biāo)志物分析

采用Simoa HD-X平臺(tái)檢測(cè)血漿BD-tau，批內(nèi)/批間變異系數(shù)≤8.5%。質(zhì)控樣本復(fù)孔檢測(cè)，確保數(shù)據(jù)可靠性。

統(tǒng)計(jì)分析

Spearman秩相關(guān)分析BD-tau、梗死體積與NIHSS相關(guān)性，Logistic回歸構(gòu)建預(yù)后預(yù)測(cè)模型，DeLong檢驗(yàn)比較AUC差異。

研究結(jié)果

1. SAHLSIS MRI亞組

MRI在卒中發(fā)作后中位7天進(jìn)行，血液采樣在MRI前中位3天（IQR -1至70天）進(jìn)行。中位梗死體積為2.5cm3（IQR 0.6-19.7cm3），中位BD-tau濃度為5.3 pg/mL（3.8-14.7 pg/mL）（圖1a）。在所有缺血性卒中中，BD-tau與梗死體積高度相關(guān)（ρ= 0.72，p= 10??2），并且在按卒中嚴(yán)重程度和梗死位置分層的分析中也顯示出強(qiáng)相關(guān)性（圖1）。NHISS評(píng)分在較嚴(yán)重的卒中、前循環(huán)梗死以及左、右半球卒中中與梗死體積和BD-tau呈中度相關(guān)，而在輕微卒中、后循環(huán)卒中或腦干/小腦卒中中，與梗死體積和BD-tau的相關(guān)性較弱或無相關(guān)性。

圖1 血漿腦源性 tau (BD-tau) 濃度與急性缺血性中風(fēng)的梗塞體積相關(guān)

2. SAHLSIS和SAHLSIS2隊(duì)列

如表1所示，在SAHLSIS和SAHLSIS2的合并隊(duì)列中，BD-tau顯示出良好的功能預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性（AUC=0.75），并且顯著提高了年齡和NHISS評(píng)分的預(yù)測(cè)能力，這兩個(gè)是目前已知的功能預(yù)后預(yù)測(cè)因子（AUC=0.85 年齡+NHISS vs. AUC=0.87 加入BD-tau）。在按初始卒中嚴(yán)重程度分層時(shí)，BD-tau提高了預(yù)測(cè)不良功能預(yù)后的區(qū)分準(zhǔn)確性，無論是在輕微卒中（AUC=0.78 年齡+NHISS vs. AUC=0.83 加入BD-tau）還是較嚴(yán)重卒中（AUC=0.73 年齡+NHISS vs. AUC=0.76 加入BD-tau）中，盡管僅在輕微卒中中差異顯著。

表1 使用受試者工作特征 (ROC) 曲線分析，BD-tau 和臨床變量在SAHLSIS和 SAHLSIS 2隊(duì)列中不良功能結(jié)果的判別準(zhǔn)確性

在按OCSP分類的梗死位置分層分析中，BD-tau在后循環(huán)梗死（POCI）中相對(duì)于年齡和NHISS評(píng)分的改進(jìn)最大（AUC=0.75 年齡+NHISS vs. AUC=0.84 加入BD-tau；圖2），而在前循環(huán)梗死中改進(jìn)較小（AUC=0.85 年齡+NHISS vs. AUC=0.86 加入BD-tau）。同樣，在按癥狀或神經(jīng)影像學(xué)解剖位置分層的分析中，BD-tau相對(duì)于年齡和NHISS評(píng)分的預(yù)后準(zhǔn)確性改進(jìn)在腦干或小腦梗死中最大（AUC=0.74 年齡+NHISS vs. AUC=0.87 加入BD-tau；DeLong p = 0.009；圖2）。

圖2 腦源性 tau (BD-tau) 和臨床變量預(yù)測(cè)不良結(jié)果的準(zhǔn)確性的ROC特性曲線

結(jié)論

本研究報(bào)告了血漿BD-tau濃度與缺血性卒中患者的梗死體積高度相關(guān)。我們的研究結(jié)果證實(shí)了BD-tau的中樞神經(jīng)系統(tǒng)來源，并表明卒中后血漿BD-tau水平的升高反映了急性腦缺血后的神經(jīng)元損傷程度。此外，我們證明BD-tau提高了預(yù)測(cè)不良功能預(yù)后的準(zhǔn)確性，超越了年齡和NHISS評(píng)分。研究優(yōu)勢(shì)在于納入了連續(xù)的醫(yī)院缺血性卒中病例，這些病例已被廣泛表征，并且我們使用了一種新型高特異性tau檢測(cè)方法，選擇性測(cè)量腦源性tau。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是在一部分病例中，通過MRI掃描手動(dòng)確定了腦梗死體積和位置。在這方面，神經(jīng)影像相對(duì)較晚（入院后中位7天），這已被證明可以近似最終梗死體積?？傊?，BD-tau與腦梗死體積高度一致，并增加了急性缺血性卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，BD-tau是一種客觀、可訪問的血液腦損傷生物標(biāo)志物，可以在缺血性卒中患者中補(bǔ)充臨床和神經(jīng)影像評(píng)估，以指導(dǎo)個(gè)體化治療。尤其適用于輕微缺血性卒中和后循環(huán)卒中，這些情況下CT神經(jīng)影像評(píng)估更具挑戰(zhàn)性，且卒中嚴(yán)重程度量表對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)性較低。未來需要在大型獨(dú)立缺血性卒中隊(duì)列中進(jìn)行研究。