BIIB021 (CNF2024) 是一種合成的具有口服活性的 HSP90 抑制劑，Ki 值和 EC50 值分別為 1.7 nM 和 38 nM。CAS：848695-25-0，別名：CNF2024

體外研究：

BIIB021 結(jié)合 Hsp90 的 ATP 結(jié)合袋，干擾 Hsp90 分子伴侶功能，導(dǎo)致客戶蛋白降解和腫瘤生長(zhǎng)抑制。

BIIB021 抑制腫瘤細(xì)胞 (BT474、MCF-7、N87、HT29、H1650、H1299、H69 和 H82) 增殖，IC50 為 0.06-0.31 μM。BIIB021 誘導(dǎo) Hsp90 客戶蛋白 (包括 HER-2、Akt 和 Raf-1) 的降解，并上調(diào)熱休克蛋白 Hsp70 和 Hsp27 的表達(dá)[1]。

BIIB021 抑制霍奇金病淋巴瘤細(xì)胞 (KM-H2、L428、L540、L540cy、L591、L1236 和 DEV)，IC50 為 0.24-0.8 μM。BIIB021 在健康個(gè)體的淋巴細(xì)胞中表現(xiàn)出低活性。盡管 IκB 存在缺陷，BIIB021 仍可抑制 NF-κB 的組成型活性。BIIB021 誘導(dǎo)霍奇金淋巴瘤細(xì)胞上活化 NK 細(xì)胞受體 NKG2D 的配體表達(dá)，從而增加對(duì) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷的敏感性[2]。

BIIB021 導(dǎo)致 HNSCCA 細(xì)胞系 (UM11B 和 JHU12) 的關(guān)鍵放射反應(yīng)蛋白表達(dá)相應(yīng)減少，細(xì)胞凋亡增加，并增強(qiáng) G2 期停滯[3]。

BIIB021 比 17- AAG 抗腎上腺皮質(zhì)癌 H295R的活性更高。BIIB021 的細(xì)胞毒活性不受 NQO1 缺失或 Bcl-2 過表達(dá)的影響。BIIB021 在 17-AAG 耐藥細(xì)胞系 (NIH-H69、MES SA Dx5、NCI-ADR-RES、Nalm6) 中也有活性[4]。

體內(nèi)研究：

口服 BIIB021 可抑制 N87、BT474、CWR22、U87、SKOV3 和 Panc-1 等多種腫瘤移植模型中腫瘤生長(zhǎng)[1]。

BIIB021 可有效抑制 L540cy 腫瘤的生長(zhǎng)劑量為 120 mg/kg[2]。BIIB021 顯著增強(qiáng)輻射在 JHU12 異種移植物中的抗腫瘤生長(zhǎng)作用[3]。

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細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：

DMSO 中的溶解度 : ≥ 45 mg/mL (141.17 mM; 吸濕的 DMSO 對(duì)產(chǎn)品的溶解度有顯著影響，請(qǐng)使用新開封的 DMSO)

* "≥" means soluble, but saturation unknown.

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

請(qǐng)根據(jù)您的 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和給藥方式 選擇適當(dāng)?shù)娜芙夥桨浮?/p>

以下溶解方案都請(qǐng)先按照 In Vitro 方式配制澄清的儲(chǔ)備液，再依次添加助溶劑：

——為保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性，澄清的儲(chǔ)備液可以根據(jù)儲(chǔ)存條件，適當(dāng)保存;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的工作液，建議您現(xiàn)用現(xiàn)配，當(dāng)天使用;

如在配制過程中出現(xiàn)沉淀、析出現(xiàn)象，可以通過加熱和/或超聲的方式助溶。

方案 一

請(qǐng)依序添加每種溶劑： 10% DMSO 40% PEG300 5% Tween-80 45% Saline

Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (7.84 mM); 澄清溶液

此方案可獲得 ≥ 2.5 mg/mL(飽和度未知)的澄清溶液。

以 1 mL 工作液為例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 儲(chǔ)備液加到 400 μL PEG300 中，混合均勻;再向上述體系中加入 50 μL Tween-80，混合均勻;然后再繼續(xù)加入 450 μL 生理鹽水 定容至 1 mL。

方案 二

請(qǐng)依序添加每種溶劑： 10% DMSO 90% Corn Oil

Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (7.84 mM); 澄清溶液

此方案可獲得 ≥ 2.5 mg/mL(飽和度未知)的澄清溶液，此方案實(shí)驗(yàn)周期在半個(gè)月以上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)酌情使用。

以 1 mL 工作液為例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 儲(chǔ)備液加到 900 μL玉米油中，混合均勻。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Lundgren, Karen., et al. BIIB021, an orally available, fully synthetic small-molecule inhibitor of the heat shock protein Hsp90. Molecular Cancer Therapeutics (2009), 8(4), 921-929.

[2]. B?ll B, et al. Heat shock protein 90 inhibitor BIIB021 (CNF2024) depletes NF-kappaB and sensitizes Hodgkin's lymphoma cells for natural killer cell-mediated cytotoxicity. Clin Cancer Res. 2009 Aug 15;15(16):5108-16.

[3]. Yin X, et al. BIIB021, a novel Hsp90 inhibitor, sensitizes head and neck squamous cell carcinoma to radiotherapy. Int J Cancer. 2010 Mar 1;126(5):1216-25

[4]. Zhang H, et al. BIIB021, a synthetic Hsp90 inhibitor, has broad application against tumors with acquired multidrug resistance. Int J Cancer. 2010 Mar 1;126(5):1226-34