自免疾病及其靶點(diǎn)

自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)“自相殘殺”的結(jié)果，核心機(jī)制是免疫系統(tǒng)自我識(shí)別功能紊亂，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。目前已知的自身免疫性疾病超過(guò)100種，常見(jiàn)的包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等。

靶向炎癥細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞靶點(diǎn)和激酶的生物藥及小分子抑制劑已成為治療自免疾病的首-選。靶向抑制TNF、IL-6、IL-17、IL-23等，改變了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病的治療方式。近年來(lái)，靶向JAK家族的小分子激酶抑制劑備受關(guān)注。

義翹神州歷經(jīng)3個(gè)多月，終于上線這套全新的自免疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，包括靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子、激酶，以及生物標(biāo)志物。旨在通過(guò)高質(zhì)量的工具，推動(dòng)自免疾病的靶向治療開(kāi)發(fā)和早期檢測(cè)。

01失控的免疫系統(tǒng)：自免疾病發(fā)病的根本

正常生理過(guò)程中，免疫系統(tǒng)如同訓(xùn)練有素的軍-隊(duì)，抵御著病毒、細(xì)菌等外源物質(zhì)的入侵。但在自免疾病中，免疫細(xì)胞被錯(cuò)誤激活，釋放大量炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、皮膚潰爛甚至器官衰竭。

自免疾病發(fā)生的機(jī)制主要有3點(diǎn)：先天性免疫失調(diào)、適應(yīng)性免疫異常和信號(hào)通路失控。

巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）作為先天免疫的關(guān)鍵參與者，對(duì)抗原呈遞及TNF、IL-1β、IL-6、IL-23、BAFF、APRIL等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞、DC過(guò)度活化會(huì)形成炎癥因子風(fēng)暴。巨噬細(xì)胞、DC與T、B細(xì)胞間的相互作用會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)自身免疫炎癥。

適應(yīng)性免疫方面，T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別自身抗原、產(chǎn)生細(xì)胞因子以及增強(qiáng)細(xì)胞毒性，參與自免疾病的發(fā)生發(fā)展。B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生病理性自身抗體，并通過(guò)抗原呈遞和細(xì)胞因子分泌來(lái)激活T細(xì)胞。

源自活化免疫細(xì)胞的可溶性介質(zhì)通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)炎癥信號(hào)，通過(guò)JAK、BTK等激酶誘導(dǎo)STATs磷酸化、二聚化、核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而加劇自身免疫炎癥。

自免疾病發(fā)病機(jī)制及關(guān)鍵靶點(diǎn)（源自文獻(xiàn)：doi: 10.4110/in.2022.22.e9）

02 靶向細(xì)胞因子：扼住炎癥的“咽喉”

TNF屬于促炎細(xì)胞因子之一，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）滑膜中表達(dá)上升。自1998年以來(lái)，已有4款單抗（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗）和1款受體-Fc融合蛋白（依那西普）獲批，用于治療多種慢性自免疾病。靶向TNF的成功改變了RA患者的治療策略。

IL-1家族中的IL-1α或IL-1β與受體IL-1R1結(jié)合后，招募MYD88，引發(fā)后續(xù)的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)（IRAK、IkB激酶），使機(jī)體進(jìn)入促炎狀態(tài)。存在天然的受體拮抗劑IL-1Ra調(diào)節(jié)這種炎癥活性。IL-1與多種風(fēng)濕性疾病關(guān)聯(lián)密切，如全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾?。ˋOSD）、痛風(fēng)等。目前已有3款靶向IL-1產(chǎn)品，分別為卡那單抗（抗IL-1β）、阿那白滯素（重組IL-1Ra）、利納西普（IL-1R1Fc融合蛋白）。

IL-6信號(hào)通過(guò)IL-6R和gp130形成的復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)。gp130二聚化會(huì)激活多條信號(hào)通路，如JAK-STAT、MAPK、PI3K及YAP1通路。YAP1會(huì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。因此靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3都可以干擾IL-6細(xì)胞傳導(dǎo)。目前已有4款靶向IL-6產(chǎn)品，托珠單抗、Sarilumab、Siltuximab、Satralizumab，部分已批準(zhǔn)用于RA、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）等自免疾病治療，還有一些正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17/IL-23軸是多種自免疾病治療的靶點(diǎn)。正如預(yù)期的那樣，靶向IL-17在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的治療中取得顯著療效，如抗IL-17A的單抗：司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗，以及同時(shí)靶向IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑比奇珠單抗。Ustekinumab、Risankizumab、Mirikizumab、Tildrakizumab等靶向IL-23的產(chǎn)品同樣表現(xiàn)優(yōu)異。

03 靶點(diǎn)蛋白：打破異常免疫耐受

B細(xì)胞耗竭法在RA和MS治療中獲得成功，CD20靶點(diǎn)居“首功”。利妥昔單抗用于RA、免疫性血小板減少癥（ITP）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎。目前已開(kāi)發(fā)多款具有不同結(jié)合表位、給藥途徑和更高治療效果的抗CD20產(chǎn)品。Ocrelizumab、Ofatumumab、Ublituximab已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，Obinutuzumab獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和濾泡性淋巴瘤（FL），正在等待FDA的批準(zhǔn)其用于狼瘡性腎炎。

BAFF、APRIL在B細(xì)胞成熟、增殖和存活方面起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及其相關(guān)自免疾病的潛力靶點(diǎn)。Belimumab是一種人源化抗BAFF單抗，獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的靶向免疫療法。Ianalumab（VAY-736）是諾華開(kāi)發(fā)的靶向BAFF-R的抗體，抑制其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性消除B細(xì)胞，處于臨床試驗(yàn)Ⅲ期。

作為適應(yīng)性免疫中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，T細(xì)胞在自免疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。T細(xì)胞效應(yīng)需要T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原，以及共刺激受體的參與。CD28信號(hào)是廣為人知的共刺激通路，通過(guò)激活MAPK、蛋白激酶B和NF-kB，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的活化與分化。相關(guān)的靶點(diǎn)有CTLA-4、B7-1/CD80、B7-2/CD86、CD28。CD40通路是T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)功能的主要激活信號(hào)，其他信號(hào)（如ICOS、OX40）的免疫療法也在研發(fā)中。

重建免疫系統(tǒng)（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41573-024-00959-8）

04 激酶抑制劑：免疫信號(hào)“督察”

炎癥細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合，通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的激酶來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)。

JAK家族的激酶參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖及血管生成。JAK抑制劑主要通過(guò)兩種機(jī)制達(dá)到治療效果。一是產(chǎn)生免疫抑制，減少由JAK-STAT通路介導(dǎo)的血清中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；二是識(shí)別并抑制JAK突變體的表達(dá)。目前，已有10多款JAK小分子抑制劑獲批上市，覆蓋的適應(yīng)癥網(wǎng)絡(luò)也越來(lái)越廣闊，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

TYK2屬于JAK家族成員之一，調(diào)控的細(xì)胞因子有限，選擇性更高，副作用更少，是目前多種炎癥和自身免疫性疾病的重點(diǎn)開(kāi)發(fā)方向。Deucravacitinib（氘可來(lái)昔替尼）于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為中度至重度斑塊狀銀屑病，其它適應(yīng)癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等處于臨床研究階段。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑也有望通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能來(lái)減輕自身免疫炎癥。目前，有多款BTK抑制劑正在進(jìn)行自免疾病的臨床試驗(yàn)，如Remibrutinib的上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，適用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者。

自免疾病靶點(diǎn)研究發(fā)展飛速，治療模式從廣譜抑制轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)調(diào)控。隨著靶點(diǎn)機(jī)制的深入挖掘和聯(lián)合療法的優(yōu)化，治-愈自免疾病將不再遙遠(yuǎn)，有望實(shí)現(xiàn)從“終身用藥”到“一次治療，終身受益”的革命性突破。

義翹神州自身免疫性疾病解決方案

義翹神州提供全面的自身免疫性疾病解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，產(chǎn)品包括靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子、激酶，以及生物標(biāo)志物。義翹神州為藥物研發(fā)和生物標(biāo)志物分析提供高質(zhì)量的科研工具，在推動(dòng)自身免疫性疾病的靶向治療開(kāi)發(fā)和早期檢測(cè)中發(fā)揮重要作用。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改文中的描述，還請(qǐng)大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻(xiàn)】

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