H&D丨了解帕布昔利布雜質(zhì)

帕布昔利布（英文名：Palbociclib）商品名稱為IBRANCE，是一種實(shí)驗(yàn)性、口服、靶向性的CDK4/6抑制劑，由美國(guó)輝瑞研發(fā)，是全球-首-個(gè)上市的CDK4/6激酶抑制劑。

帕布昔利布通常與來曲唑聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，具有EC2.7.11.22（細(xì)胞周期素依賴性激酶）抑制劑和抗腫瘤藥物的作用。它屬于醫(yī)保乙類產(chǎn)品，可以直接報(bào)銷。

帕布昔利布?xì)v史

帕布昔利布是由輝瑞公司研發(fā)的一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制劑。CDK4和CDK6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，可調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換，異常激活后會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖加快。帕布昔利布通過抑制CDK4/6酶的活性來靶向腫瘤細(xì)胞并恢復(fù)細(xì)胞周期控制，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。

在研發(fā)過程中，帕布昔利布經(jīng)歷了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證其療效和安全性。這些試驗(yàn)包括與來曲唑或氟維司群等藥物的聯(lián)合使用，用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽性（ER+）及人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性（HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌。

2015年2月3日，帕布昔利布獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，用于治療特定類型的晚期乳腺癌。這是首-款獲得FDA批準(zhǔn)的CDK 4/6抑制劑，標(biāo)志著帕布昔利布在乳腺癌治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展。

帕布昔利布合成路線

目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成帕布昔利布的方法主要有三種，具體如下：

路線一

該合成方法的第二步使用了毒性大、難以購(gòu)買的昂貴的有機(jī)錫試劑，且該步反應(yīng)條件苛刻，很難實(shí)現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。

路線二

該合成方法的第一步使用了對(duì)水和空氣非常敏感的價(jià)格昂貴的鋰試劑LHMDS，由于鋰試劑活性高，會(huì)產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，導(dǎo)致中間體純度低，需要過二氧化硅柱進(jìn)行純化；第二步中使用了難以購(gòu)買的昂貴的[1 ,1 '-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀Pd(dppf)2Cl2，且反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間又需要20小時(shí)，因此，易產(chǎn)生與主產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似的副產(chǎn)物，最后一步中用羥-乙-基磺酸脫保護(hù)，可能會(huì)產(chǎn)生基因毒性的甲磺酸酯，因此，該方法也很難實(shí)現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。

路線三

該合成方法的第一步中采用異丙基氯化鎂為親核試劑，在車間生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生大量低沸點(diǎn)、易燃的丙烷，存在安全隱患；第二步中采用雙(2-苯基膦苯基)醚DPEphos為催化劑，該催化劑合成困難、價(jià)昂，且對(duì)水和空氣非常敏感，導(dǎo)致反應(yīng)條件苛刻，很難控制，生產(chǎn)成本很高；第三步中采用甲磺酸脫保護(hù)，可能會(huì)產(chǎn)生基因毒性的甲磺酸酯。因此，該工藝也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

想要更價(jià)廉、易得，雜質(zhì)少，易控制的帕布昔利布的工業(yè)化合成方式，仍舊需要不斷地實(shí)驗(yàn)與鉆研。

帕布昔利布雜質(zhì)

雖然帕布昔利布在乳腺癌治療中有較好的應(yīng)用和潛力，但使用帕布昔利布時(shí)也可能出現(xiàn)一些副作用，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、疲勞、嘔吐等。在服用或注射時(shí)，液體可能會(huì)出現(xiàn)沉淀，但這是一個(gè)比較正常的反應(yīng)。

同時(shí)，帕布昔利布的純度、有害物質(zhì)的含量，都可能導(dǎo)致副作用的產(chǎn)生，以及更嚴(yán)重的情況發(fā)生。因此嚴(yán)控帕布昔利布的純度，避免藥物中的雜質(zhì)內(nèi)容是重中之重。

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公司常規(guī)配置COA，HPLC， H-NMR，MS滿足基本需求。企業(yè)根據(jù)自身需求，可另外檢測(cè)C-NMR、TGA、QNMR、IR、UV、二維譜等。適用于藥物的分析與質(zhì)量控制。