流動合成技術作為助力綠色化學的重要技術之一，近年來得到藥監(jiān)機構的推崇，FDA和國家制造戰(zhàn)略極力倡導藥品連續(xù)化、安全化生產(chǎn)。越來越多的企業(yè)運用流動化學技術研發(fā)和生產(chǎn)，不斷推動化學制藥業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)水平的提升。微通道反應器高效換熱、高效反應、高效傳質，無放大效應，為藥品連續(xù)制造創(chuàng)造條件。

連續(xù)制造是制藥行業(yè)的大勢所趨，目前自動化合成已經(jīng)取得一定的進展，但合成路線的設計和實驗室操作仍需要化學家大量的手動設置和努力來適應不同的化學反應類型。因此，流動化學設備如何加速小分子化合物的自動合成，研發(fā)智能化流動化學平臺成當前的技術熱點。

1、智能化工藝優(yōu)化

Chemistry Europe上發(fā)表的一篇文章中構建了一個自優(yōu)化系統(tǒng)，文章中的實驗通過軟件控制實現(xiàn)自動化工藝優(yōu)化，能夠快速開發(fā)優(yōu)化空間，并在研究競爭目標時找到最佳反應條件和關鍵權衡區(qū)。在研發(fā)工藝方面，持續(xù)優(yōu)化升級，有效提升資源利用率，推動節(jié)能減排發(fā)展，加強企業(yè)綠色化升級改造。

                                  圖1：反應自優(yōu)化系統(tǒng)的一般流程圖

案例研究反應是C6H5CHO（1）和丙酮（2）在反應器溫度T下生成亞芐基丙酮（4）的案例研究。

研究中優(yōu)化的四個連續(xù)變量是丙酮和氫氧化鈉的摩爾當量，反應器溫度(T)和停留時間(tres)。每次反應的C6H5CHO溶液體積是固定的。t的上限被選擇為70°C，以幫助避免丙酮聚合，避免堵塞流動路徑。并且嚴格控制反應停留時間，確保反應器壓力不會過高，同時保持總實驗在45分鐘內(nèi)完成。

                          圖2：氫氧化鈉（3）催化的羥醛縮合反應

該系統(tǒng)由定制的MATLAB用戶界面、商用流動化學系統(tǒng)、采樣和HPLC設備以及自優(yōu)化算法組成，并演示了69小時內(nèi)131個反應的自主不間斷運行。多目標優(yōu)化算法被證明能夠快速開發(fā)優(yōu)化空間，并在研究競爭目標時找到最佳反應條件和關鍵權衡區(qū)。

Vapourtec流動化學設備

圖3：自優(yōu)化系統(tǒng)示意圖，包括Vapourtec流量化學泵和反應器、四通進樣器、HPLC-UV分析和算法反應優(yōu)化，使用基于MATLAB的環(huán)境進行控制。BPR：背壓調節(jié)器。

Vapourtec對于更復雜和腳本化的應用程序，如自優(yōu)化，一些系統(tǒng)可以通過其標準軟件包，使用制造商從流行編程環(huán)境中編寫的應用程序編程接口（API），以MATLAB或Python等語言進行遠程控制。

作為自優(yōu)化系統(tǒng)的一部分，Vapourtec流動化學設備和HPLC分析組件的示意圖如圖3所示。在自定義的MATLAB用戶界面環(huán)境中，與控制Vapourtec流動化學設備的Flow Commander軟件在該界面中進行通信，用戶選擇優(yōu)化變量并定義其極限、反應物的物理性質、HPLC參數(shù)、反應規(guī)模、優(yōu)化目標和訓練實驗次數(shù)。

根據(jù)每種反應物溶液的流速，Flow Commander計算出反應混合物處于穩(wěn)態(tài)的時間，并自動觸發(fā)進樣器，從流動路徑中提取樣品，并將其發(fā)送到HPLC系統(tǒng)進行分析。HPLC分析完成后，自動提取色譜保留時間和峰面積，計算產(chǎn)率、成本、STY/e因子。將新計算出的值和之前所有的值自動輸入到優(yōu)化算法中，由TS-EMO優(yōu)化算法返回優(yōu)化循環(huán)下一個實驗的反應條件。然后MATLAB將新的反應條件發(fā)送給Flow Commander，由其自主執(zhí)行下一個反應。

在所有實驗中，C6H5CHO溶液(以萘為內(nèi)標)的體積均保持在用戶設定的數(shù)量不變。在整個研究過程中，只進行了一個實驗，通過ML算法進行分析和處理，然后生成下一個實驗的條件。

2、建立“閉環(huán)”優(yōu)化平臺

新的R系列軟件具有應用程序編程接口的能力，并可以結合Python腳本來使用OPC服務器控制系統(tǒng)。使用應用程序編程接口可以建立一個“閉環(huán)”優(yōu)化平臺。API允許集成外部算法或人工智能，以根據(jù)流化學系統(tǒng)和其他連接設備的反饋和分析進行監(jiān)控、決策和新計算。

將流動化學系統(tǒng)無縫集成到未來的AI實驗室,這是一個革命性的新產(chǎn)品發(fā)布，處于流動化學行業(yè)技術進步的前沿。

3、關于Vapourtec 

Vapourtec 

Vapourtec成立于2003年，已有近20年的生產(chǎn)經(jīng)驗。作為專業(yè)生產(chǎn)流動化學系統(tǒng)的廠家，一直致力生產(chǎn)實驗室級別的流動化學系統(tǒng)的研發(fā)生產(chǎn)。

Vapourtec設計和生產(chǎn)流動化學合成系統(tǒng)持續(xù)服務于市場，提供了新的連續(xù)化學合成能力，并且始終保持著技術兼容性，從而使得即使最早期的用戶仍可利用新穎的技術發(fā)展提供的優(yōu)勢。

R系列軟件可在電容式觸摸屏或Windows PC上運行。使用直觀模塊應用程序配置新硬件、泵、質量流量控制器和其他設備既簡單又直接，使您可以直接在現(xiàn)有的流動化學系統(tǒng)上進行構建。

4、ACHEMA展

2022年8月22-26日，Vapourtec團隊將參加在德國法蘭克福召開的德國阿赫瑪展覽會（ACHEMA展）。?

此次將展示我們優(yōu)秀的流動化學設備，包括我們的R系列、E系列和SF-10泵。我們的Chief Science Officer Manuel和研究科學家Victoire都將出席我們的展位，并期待與大家見面。歡迎新老朋友光臨展臺！

參考文獻

[1]Jeraal M I, Sung S, Lapkin A A. A Machine Learning‐Enabled Autonomous Flow Chemistry Platform for Process Optimization of Multiple Reaction Metrics[J]. Chemistry‐Methods, 2021, 1(1): 71-77.

[2]Coley C W, Thomas III D A, Lummiss J A M, et al. A robotic platform for flow synthesis of organic compounds informed by AI planning[J]. Science, 2019, 365(6453): eaax1566.

[3]Bai J, Cao L, Mosbach S, et al. From platform to knowledge graph: evolution of laboratory automation[J]. JACS Au, 2022, 2(2): 292-309.