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PF-8380

MCE 國(guó)際站：PF-8380 hydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-13344A

CAS：2070015-01-7

純度：98.59%

存儲(chǔ)條件：4°C, sealed storage, away from moisture *In solvent : -80°C, 6 months; -20°C, 1 month (sealed storage, away from moisture)

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：PF-8380 hydrochloride 是一種有效的 autotaxin 抑制劑，體外酶實(shí)驗(yàn)和人類全血細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，IC50 分別為 2.8 nM 和 101 nM。

生物活性：PF-8380 hydrochloride 是一種有效的autotaxin 抑制劑，在分離酶測(cè)定中的 IC₅₀ 為 2.8 nM，在人全血中為 101 nM。 IC50 和靶標(biāo)：IC50：2.8 nM（Autotaxin）^[1] 體外： PF-8380 還通過(guò) IC₅₀ 的 1.16 nM 與 FS-3 底物。當(dāng)使用胎兒成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的酶與溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 作為底物結(jié)合使用時(shí)，PF-8380 的效力得以維持。在用 PF-8380 孵育 2 小時(shí)的人全血中，autotaxin 被抑制，IC₅₀ 為 101 nM^[1]。自分泌運(yùn)動(dòng)因子 (ATX) 是一種具有溶血磷脂酶 D (lysoPLD) 活性的酶，可催化從溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 產(chǎn)生溶血磷脂酸 (LPA)。用 1 μM PF-8380 預(yù)處理 GL261 和 U87-MG 細(xì)胞，然后進(jìn)行 4 Gy 照射導(dǎo)致克隆形成存活率降低，遷移減少（GL261 中 33%；P=0.002，U87-MG 中 P=0.002 和 17.9%；P=0.012） ，減少侵襲（GL261 中為 35.6%；P=0.0037，U87-MG 中為 31.8%；P=0.002），并減弱輻射誘導(dǎo)的 Akt 磷酸化^[2]。 體內(nèi)： PF-8380 的藥代動(dòng)力學(xué)特征在 1 mg/kg 的靜脈內(nèi)劑量和 1 至 100 mg/kg 的口服劑量下評(píng)估 24 小時(shí)。 PF-8380 的平均清除率為 31 mL/min/kg，穩(wěn)態(tài)分布容積為 3.2 L/kg，有效 t_1/2 為 1.2 h?？诜锢枚冗m中，范圍從 43% 到 83%。血漿濃度隨著單次口服劑量的增加而增加，但 C_max 增加的速率大約與 1 到 10 mg/kg 的劑量成正比，而不是與 10 到 100 mg/kg 的劑量成正比。按曲線下面積估計(jì)的 PF-8380 暴露與劑量大致成正比，線性高達(dá) 100 mg/kg。采集后立即測(cè)量血漿 C16:0、C18:0 和 C20:0 LPA 水平。 3 mg/kg 劑量在 0.5 小時(shí)時(shí)觀察到 LPA 水平的最大降低，所有 LPA 在 24 小時(shí)時(shí)恢復(fù)到或高于基線^[1]。用 10 mg/kg PF-8380 治療可適度增加腫瘤相關(guān)血管 20% (P=0.497)。與對(duì)照相比，在 4 Gy 照射前 45 分鐘處理 PF-8380 與對(duì)照相比，血管分布減少了近 48% (P=0.031)，與單獨(dú)接受輻射的小鼠相比，血管分布減少了 65% (P=0.011)^[2]。

體外：PF-8380 還可抑制大鼠自分泌運(yùn)動(dòng)因子，其 IC50 為 1.16 nM，以 FS-3 為底物。當(dāng)使用胎兒成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的酶與溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 結(jié)合作為底物時(shí)，PF-8380 的效力得以保持。在與 PF-8380 孵育 2 小時(shí)的人類全血中，自分泌運(yùn)動(dòng)因子受到抑制，IC50 為 101 nM[1]。自分泌運(yùn)動(dòng)因子 (ATX) 是一種具有溶血磷脂酶 D (lysoPLD) 活性的酶，可催化溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 產(chǎn)生溶血磷脂酸 (LPA)。用 1 μM PF-8380 預(yù)處理 GL261 和 U87-MG 細(xì)胞，然后進(jìn)行 4 Gy 輻射，可導(dǎo)致克隆形成存活率降低、遷移率降低（GL261 中為 33%；P=0.002；U87-MG 中為 17.9%；P=0.012）、侵襲率降低（GL261 中為 35.6%；P=0.0037；U87-MG 中為 31.8%；P=0.002），并減弱輻射誘導(dǎo)的 Akt 磷酸化[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：PF-8380 的藥代動(dòng)力學(xué)特征是在靜脈注射劑量 1 mg/kg 和口服劑量 1 至 100 mg/kg 時(shí)評(píng)估的，給藥時(shí)間為 24 小時(shí)。PF-8380 的平均清除率為 31 mL/min/kg，穩(wěn)態(tài)分布容積為 3.2 L/kg，有效 t1/2 為 1.2 小時(shí)?？诜锢枚戎械?，范圍為 43% 至 83%。單次口服遞增劑量時(shí)血漿濃度升高，但 Cmax 的增加速度與劑量從 1 至 10 mg/kg 大致成正比，與劑量從 10 至 100 mg/kg 成反比。通過(guò)曲線下面積估計(jì)的 PF-8380 暴露量與劑量大致成正比，線性高達(dá) 100 mg/kg。采集后立即測(cè)量血漿 C16:0、C18:0 和 C20:0 LPA 水平。 3 mg/kg 劑量組在 0.5 小時(shí)后 LPA 水平降低至最大，24 小時(shí)后所有 LPA 水平恢復(fù)至基線水平或以上[1]。10 mg/kg PF-8380 治療可使腫瘤相關(guān)血管分布略微增加 20%（P=0.497）。與對(duì)照組相比，在 4 Gy 輻射前 45 分鐘接受 PF-8380 治療可使血管分布減少近 48%（P=0.031），與僅接受輻射的小鼠相比，血管分布減少 65%（P=0.011）[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：大鼠[1]使用體重 275 至 300 克的雄性 Lewis 大鼠，讓其適應(yīng)周圍環(huán)境約 1 周，并隨意提供食物和水。在研究前至少 1 天，用異氟烷對(duì)動(dòng)物進(jìn)行麻醉（以產(chǎn)生效果），并在頸動(dòng)脈中植入庫(kù)蚊血管導(dǎo)管。在給藥前，將動(dòng)物在庫(kù)蚊籠中過(guò)夜適應(yīng)。使用庫(kù)蚊自動(dòng)采血器的“tend"功能保持頸動(dòng)脈導(dǎo)管的通暢。動(dòng)物禁食一夜后，通過(guò)口服管飼法以 1、3、10、30 和 100 mg/kg 的劑量服用 PF-8380。在給藥后 0.25、0.5、1、2、4、6、8 和 24 小時(shí)，從頸動(dòng)脈采集血液，并使用庫(kù)蚊自動(dòng)采血器進(jìn)行采集。將血液離心，收集血漿以分析 PF-8380 和 LPA 濃度。將 GL261 細(xì)胞 (1×106) 注射到裸鼠的右后肢。一旦可觸及腫瘤，將小鼠蛇形分類成六到七只動(dòng)物的組，這些動(dòng)物代表相似的腫瘤大小分布（范圍=240 mm3）。連續(xù)五天，每天一次腹膜內(nèi)注射載體 (DMSO) 或 PF-8380，劑量為 10 mg/kg 體重。注射藥物 45 分鐘后，用異氟烷麻醉小鼠并放置在 RS2000 輻照器中。然后連續(xù)五天每天用 2 Gy 照射它們，總共 10 Gy。使用鉛塊（10 毫米厚）遮擋頭部、胸部和腹部。使用外部可追蹤數(shù)字卡尺縱向監(jiān)測(cè)腫瘤大小。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約 10 mm3 或潰瘍明顯時(shí)，通過(guò)頸椎脫位法處死小鼠。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將 HUVEC (1×106) 和 bEnd.3 細(xì)胞 (1×106) 接種在 100 mm 板中，24 小時(shí)后，將 U87-MG (2×106) 和 GL261 (2×106) 細(xì)胞接種到 transwell 插入物上。共培養(yǎng) 24 小時(shí)后，用 1 μM PF-8380 或載體對(duì)照 DMSO 處理細(xì)胞 45 分鐘，然后用 0、2、4、6 或 8 Gy 進(jìn)行照射。在與 PF-8380 或 DMSO 共培養(yǎng)處理后，計(jì)算 U87-MG 和 GL261 細(xì)胞的數(shù)量，以便標(biāo)準(zhǔn)化接種效率。孵育 7 至 10 天后，用 70% EtOH 固定板，并用 1% 亞甲藍(lán)染色。通過(guò)在顯微鏡下觀察板來(lái)計(jì)數(shù)由 >50 個(gè)細(xì)胞組成的菌落。存活分?jǐn)?shù)的計(jì)算公式為（菌落數(shù)/接種細(xì)胞數(shù)）/（相應(yīng)對(duì)照的菌落數(shù)/接種細(xì)胞數(shù)）。通過(guò)曲線擬合計(jì)算 D0 和 n 的 alpha/beta 模型來(lái)分析存活曲線[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：FS-3 底物在 500 μM 的測(cè)定緩沖液中溶解，以一次性等分試樣在 -20°C 下冷凍保存長(zhǎng)達(dá) 4 周。重組自分泌運(yùn)動(dòng)因子在 Tris 緩沖鹽水（140 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、50 mM Tris，pH 8.0）中稀釋，在 37°C 下與化合物在 DMSO 或單獨(dú)的 DMSO（最終 1% DMSO）中孵育 15 分鐘，然后加入 FS-3 開始反應(yīng)，最終濃度為 1 μM。反應(yīng)在 37°C 下進(jìn)行 30 分鐘，并在 520 nm 下監(jiān)測(cè)，直到未抑制對(duì)照與無(wú)酶對(duì)照相比 Z′≥0.5。使用四參數(shù)擬合 [1] 重復(fù)測(cè)定三次 IC50。 MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

熱銷產(chǎn)品：Omalizumab  | Irbesartan  | Albendazole  | Crocin  | Sisunatovir (hydrochloride)  | Hyodeoxycholic acid  | Isoacteoside  | Eleutheroside E  | Protocatechuic acid  | Irinotecan (hydrochloride trihydrate)

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Gierse J, et al. A novel autotaxin inhibitor reduces lysophosphatidic acid levels in plasma and the site of inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jul;334(1):310-7.
[2]. Bhave SR, et al. Autotaxin Inhibition with PF-8380 Enhances the Radiosensitivity of Human and Murine Glioblastoma Cell Lines. Front Oncol. 2013 Sep 17;3:236.