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K-604

MCE 國際站：K-604 dihydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-100400A

CAS：217094-32-1

純度：99.42%

存儲條件：4°C，密封保存，遠離潮濕 *溶劑中：-80°C，2年；-20°C，1年（密封保存，遠離潮濕）

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：K-604 dihydrochloride 是一種有效的選擇性酰基輔酶 A：膽固醇?；D移酶 1 (ACAT-1) 抑制劑，IC50 為 0.45±0.06 μM。

生物活性：K-604 dihydrochloride 是一種有效的選擇性?；o酶 A：膽固醇?；D移酶 1 (ACAT-1) 抑制劑，IC₅₀ 為 0.45± 0.06 微米。 IC50 和目標：IC50：0.45±0.06 μM (ACAT-1)，102.85±14.33 μM (ACAT-2)^[1] 體外：/ i> 檢查了 K-604 對人 ACAT-1 和 ACAT-2 的效力和選擇性。 K-604 對人 ACAT-1 的 IC₅₀ 值為 0.45 μM，對人 ACAT-2 的 IC₅₀ 值為 102.85 μM，表明 K-604 對 ACAT-1 的選擇性比對 ACAT-1 的選擇性高 229 倍ACAT-2。動力學分析表明，該抑制作用與油酰輔酶 A 具有競爭性，K_i 值為 0.378 μM。 K-604 有效抑制人巨噬細胞中的膽固醇酯化，IC₅₀ 值為 68 nM^[1]。在無細胞生化測定中，0.5 μM 的 K604 可抑制 ACAT1 酶活性 70%，而不會顯著抑制 ACAT2 酶活性。為了研究阻斷 ACAT1 是否會增加神經元細胞的自噬，用 K604 處理 N2a 細胞。結果表明，在 0.1 至 1 μM 時，K604 可抑制 60-80% 的 ACAT 活性。接下來，將濃度為 0.1 至 1 μM 的 K604 添加到 N2a 細胞中 24 小時，并通過蛋白質印跡檢查 LC3 水平。結果表明，K604 以劑量依賴性方式增加了 LC3-II/LC3-I 比率，這是自噬體形成的可靠標記。 K604 處理后，N2a 細胞中熒光 LC3 斑點的數(shù)量顯著增加。通過蛋白質印跡，K604 顯著降低 N2a 細胞中 p62 的水平^[2]。 體內實驗：使用 F1B 倉鼠（一種易受飲食誘導的高脂血癥和動脈粥樣硬化影響的動物模型）評估 K-604 對主動脈病變區(qū)域和血漿膽固醇水平的影響。 K-604 的施用不影響體重或食物消耗。脂肪喂養(yǎng)倉鼠的血漿膽固醇水平比飼料喂養(yǎng)倉鼠高約 12 倍，K-604 僅在測試的最高劑量 (30 mg/kg) 下顯著降低，但在較低劑量下 (1 -10 mg/kg)。油紅 O 染色的脂肪條紋病變由高脂肪飲食顯著誘導，通過施用 K-604 顯著減少。此外，進行動脈粥樣硬化病變的組織學分析。對照組脂肪條紋病變的特征是泡沫狀巨噬細胞在內皮下空間的聚集。相比之下，K-604^[1] 的施用顯著減少了泡沫狀巨噬細胞占據(jù)的區(qū)域。

體外：檢查了 K-604 對人類 ACAT-1 和 ACAT-2 的效力和選擇性。K-604 對人類 ACAT-1 的 IC50 值為 0.45 μM，對人類 ACAT-2 的 IC50 值為 102.85 μM，表明 K-604 對 ACAT-1 的選擇性比對 ACAT-2 的選擇性高 229 倍。動力學分析表明，抑制作用與油酰輔酶 A 具有競爭性，Ki 值為 0.378 μM。K-604 有效抑制人類巨噬細胞中的膽固醇酯化，IC50 值為 68 nM[1]。在無細胞生化測定中，0.5 µM 的 K604 可抑制 70% 的 ACAT1 酶活性，而不會顯著抑制 ACAT2 酶活性。為了研究阻斷 ACAT1 是否會增加神經元細胞的自噬，用 K604 處理 N2a 細胞。結果表明，濃度為0.1至1 µM時，K604可抑制60-80%的ACAT活性。然后將濃度為0.1至1 µM的K604加入N2a細胞中，作用24小時后，用Western blot檢測LC3水平。結果表明，K604以劑量依賴性方式增加了LC3-II/LC3-I比率（自噬體形成的可靠標志）。K604處理后，N2a細胞中熒光LC3點的數(shù)量顯著增加。Western blot顯示，K604顯著降低了N2a細胞中p62的水平[2]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：使用 F1B 倉鼠（一種易患飲食誘發(fā)的高脂血癥和動脈粥樣硬化的動物模型）評估 K-604 對主動脈病變區(qū)域和血漿膽固醇水平的影響。K-604 的給藥不會影響體重或食物消耗。脂肪喂養(yǎng)的倉鼠的血漿膽固醇水平比普通飼料喂養(yǎng)的倉鼠高約 12 倍，K-604 僅在最高測試劑量（30 mg/kg）下顯著降低血漿膽固醇水平，但在較低劑量（1-10 mg/kg）下沒有降低。高脂飲食顯著誘導油紅 O 染色的脂肪條紋病變，而 K-604 可顯著減少這種病變。此外，還對動脈粥樣硬化病變進行了組織學分析。對照組的脂肪條紋病變以內皮下空間中泡沫巨噬細胞的積聚為特征。相反，使用K-604[1]后，泡沫巨噬細胞所占面積明顯減少。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

動物實驗：倉鼠[1] 8周齡雄性F1B倉鼠（n=30）用于動物實驗。動物房溫度控制在23±3°C，相對濕度控制在50±20%。動物以CE-2飼料喂養(yǎng)，隨后補充含有0.3%膽固醇和10%椰子油的CE-2，持續(xù)10周。在脂肪負荷期間，K-604以1、3、10或30 mg/kg/天口服給藥（每個劑量組n=6）。對照組（n=6）接受0.5%甲基纖維素水溶液代替K-604。自來水隨意提供。給藥時測量體重。使用市售試劑盒（膽固醇E-Test）采集血液樣本以測定血漿膽固醇水平。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：小鼠神經母細胞瘤細胞系 N2a 在含有 10% 胎牛血清 (FBS) 的 DMEM/Opti-MEM (50:50) 中培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度為 37°C，CO2 為 5%，培養(yǎng)箱為加濕培養(yǎng)箱。細胞與 ACAT1 特異性抑制劑 K604 (0.1、0.5 和 1 µM) 或同種型非特異性 ACAT 抑制劑 CI-1011 一起孵育 24 小時。從出生后 0-3 天的小鼠腦中分離原代皮質神經元。皮質神經元以 350,000 個細胞/孔接種在 6 孔板中，并在含有 1×B27、0.5 mM L-谷氨酰胺和 5 ng/mL 成纖維細胞生長因子的 2 mL/孔 Neurobasal A 中生長。每 7 天將一半培養(yǎng)基更換為新鮮培養(yǎng)基。培養(yǎng) 14-21 天后，細胞用于單獨實驗[2]。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：ACAT 活性是通過測量膽固醇[14C]油酸酯的產生來確定的。來自 CHO-ACAT-1 或 CHO-ACAT-2 細胞的微粒體級分用 0.5 M KCl、0.5 mM EDTA 和 25 mM Tris-HCl (pH 7.8) (緩沖液 A) 中的 CHAPS 稀釋至最終蛋白質濃度為 1.0 mg/mL。將 10 μL 緩沖液 A 中含有 9.2 μg 蛋白質（對于 ACAT-1）或 4.9 μg 蛋白質（對于 ACAT-2）的微粒體部分與 5 μL DMSO 中不同濃度的 K-604（0.4、0.6 和 0.8 μM）或 CI-1011 混合，然后用 152.5 μL 混合膠束重構，其中混合膠束含有 1.6 mM 膽固醇、11.2 mM 磷脂酰膽堿和 9.3 mM ?；悄懰幔ㄈ苡?25、0.5 mM EDTA 和 Tris-HCl（pH 7.8））。反應開始于加入 10 μL 0.45 μM [14C]油酰輔酶 A、10 nM 無脂肪酸牛血清白蛋白 (無脂肪酸 BSA) 和 25 mM Tris-HCl (pH 7.8)。反應混合物在 37°C 下孵育 25 分鐘，然后加入 150 μL 氯仿/甲醇 (2:1) 終止反應。有機相在氮氣流下干燥。用 150 μL 氯仿/甲醇 (2:1) 重新懸浮脂質，并使用己烷/乙-醚/乙酸 (75:25:1) 通過薄層色譜法 (TLC) 進行顯影。膽固醇 [14C] 油酸酯的放射性用 BAS 2500 圖像分析儀 [1] 測定。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：ACAT-1 0.45 μM (IC50) ACAT-2 102.85 μM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Ikenoya M, et al. A selective ACAT-1 inhibitor, K-604, suppresses fatty streak lesions in fat-fed hamsters without affecting plasma cholesterol levels. Atherosclerosis. 2007 Apr;191(2):290-7.
[2]. Shibuya Y, et al. Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase 1 blockage enhances autophagy in the neurons of triple transgenic Alzheimer's disease mouse and reduces human P301L-tau content at the presymptomatic stage. Neurobiol Aging. 2015 Jul;36(7):2248-2259.