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A-769662

MCE 國際站：A-769662

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-50662

CAS：844499-71-4

純度：99.20%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：A-769662 是一種有效的，可逆的 AMPK 激活劑，EC50 值為 0.8 μM。

生物活性：A-769662 是一種有效的可逆 AMPK 激活劑，EC₅₀ 為 0.8 μM，對 GPPase/FBPase 活性幾乎沒有影響。 IC50 和靶標：EC50：0.8 μM (AMPK) 體外： A-769662 在激活桿狀病毒表達的 AMPK 的 α1、β1、γ1 重組亞型方面同樣有效（EC ₅₀=0.7 μM）。 A-769662 和 A-592107 以劑量響應方式激活從多種組織和物種中純化的 AMPK，觀察到的 EC₅₀ 有適度變化。使用來自大鼠心臟、大鼠肌肉或人胚腎細胞 (HEK) 的部分純化 AMPK 提取物確定的 A-769662 的 EC₅₀ 分別為 2.2 μM、1.9 μM 或 1.1 μM ^[1]. A-769662 在 LKB1 表達 (HEK293) 和 LKB1 缺陷 (CCL13) 細胞中激活內源性 AMPK。 A-769662 變構激活含有 γ1 的 AMPK 復合物，其中精氨酸殘基 298 被甘氨酸 (R298G) 取代。 A-769662 抑制突變體 γ1 復合物中 Thr-172 的去磷酸化，其抑制程度與野生型復合物^[2] 相似。 A769662 (300 μM) 對 MEF 細胞有毒性作用。 A769662 可逆地抑制蛋白酶體活性^[3]。 體內 A-769662（30 mg/kg，腹腔注射）顯著降低 SD 大鼠的呼吸交換率 (RER)。在用 30 mg/kg A-769662 (0.905 nmol/g) 或 500 mg/kg 二甲雙胍 (0.574 nmol/g) 處理的動物肝臟中，丙二酰輔酶 A 水平分別降低了 33% 和 58%。 A-769662（30 mg/kg，bid）顯著降低進食血漿葡萄糖（降低 30%-40%），而較低劑量（3 和 10 mg/kg）的 A-769662 對糖尿病 ob/ob 小鼠^[1]。

體外：A-769662 在激活桿狀病毒表達的 α1、β1、γ1 重組同工型 AMPK (EC50=0.7 μM) 方面同樣有效。A-769662 和 A-592107 以劑量反應的方式激活從多種組織和物種中純化的 AMPK，觀察到的 EC50 值略有不同。使用從大鼠心臟、大鼠肌肉或人胚胎腎細胞 (HEK) 中提取的部分純化的 AMPK 提取物確定的 A-769662 的 EC50 分別為 2.2 μM、1.9 μM 或 1.1 μM[1]。A-769662 可激活 LKB1 表達 (HEK293) 和 LKB1 缺陷 (CCL13) 細胞中的內源性 AMPK。 A-769662 變構激活含有 γ1 的 AMPK 復合物，該復合物含有將精氨酸殘基 298 替換為甘氨酸 (R298G)。A-769662 抑制突變型 γ1 復合物中 Thr-172 的去磷酸化，其程度與野生型復合物相似[2]。A769662 (300 μM) 對 MEF 細胞有毒性作用。A769662 可逆地抑制蛋白酶體活性[3]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：A-769662 (30 mg/kg，腹腔注射) 顯著降低了 SD 大鼠的呼吸交換率 (RER)。用 30 mg/kg A-769662 (0.905 nmol/g) 或 500 mg/kg 二甲雙胍 (0.574 nmol/g) 治療的動物肝臟中丙二酰輔酶 A 水平分別降低了 33% 和 58%。A-769662 (30 mg/kg，每日兩次) 顯著降低餐后血糖 (降低 30%-40%)，而較低劑量 (3 和 10 mg/kg) 的 A-769662 對糖尿病 ob/ob 小鼠沒有影響[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：適應后，ob/ob 和瘦鼠根據(jù)體重和上午 8 點的進食葡萄糖水平（剪尾）隨機分配到不同的治療組。還從代表每個治療組的動物子集中采集基線血漿胰島素樣本（n=10 ob/ob 和 n=10 瘦 ob/+ 同窩仔）。完成了兩項獨立的 ob/ob 和瘦同窩仔研究：1) 初始 5 天研究，2) 14 天研究，以檢查療效并更全面地描述 5 天研究中觀察到的體重變化。 5 天研究的治療組如下：ob/ob 載體（0.2% 羥丙基甲基纖維素 [HPMC]，腹腔注射，每日兩次）、A-592107（10 或 100 mg/kg，腹腔注射，每日兩次）、A-769662（3 或 30 mg/kg，腹腔注射，每日兩次）、AICAR（375 mg/kg，皮下注射，每日兩次）或二甲雙胍（450 mg/kg，口服，每日一次，下午用載體），以及用載體（腹腔注射，每日兩次）治療的瘦弱同窩仔。14 天 ob/ob 和瘦弱同窩仔研究的治療組如下：ob/ob 載體（0.2% HPMC，腹腔注射，每日兩次）、A-769662（3、10 或 30 mg/kg，腹腔注射，每日兩次）或二甲雙胍，以及用載體或 30 mg/kg A-769662（腹腔注射，每日兩次）治療的瘦弱同窩仔。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：為測定糖原磷酸化酶b (GPb) 活性，將1.5 μg/mL兔GPb加入含有20 mM Na2HPO4 (pH 7.2)、2 mM MgSO4、1 mM β-NADP (β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、1.4 U/mL G-6-PDH (葡萄糖-6-磷酸脫氫酶) 和 3 U/mL PGM (磷酸葡糖變位酶) 的反應混合物中。將AMP或測試化合物以指-定濃度加入測定培養(yǎng)基中，然后加入糖原 (最終濃度為1 mg/mL) 以啟動反應。在25°C下孵育10分鐘后，通過測量340 nm處的吸光度來評估GPb活性。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：AMPK 0.8 μM (EC50)

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參考文獻：

[1]. Cool B, et al. Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Cell Metab, 2006, 3(6), 403-416.
[2]. Sanders MJ, et al. Defining the mechanism of activation of AMP-activated protein kinase by the small molecule A-769662, a member of the thienopyridone family. J Biol Chem, 2007, 282(45), 32539-32548.
[3]. Moreno D, et al, A769662, a novel activator of AMP-activated protein kinase, inhibits non-proteolytic components of the 26S proteasome by an AMPK-independent mechanism. FEBS Lett, 2008, 583(17), 2650-2654.
[4]. Yerra VG, et al. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Abates Hyperglycaemia-Induced Neuronal Injury in Experimental Models of Diabetic Neuropathy: Effects on Mitochondrial Biogenesis, Autophagy and Neuroinflammation. Mol Neurobiol. 2017 Apr;54(3):2301-2312.