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Pevonedistat

MCE 國際站：Pevonedistat

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-70062

CAS：905579-51-3

Synonyms：MLN4924

純度：99.98%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效，選擇性的NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制劑，IC50 為 4.7 nM。

生物活性：Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效的選擇性NEDD8 激活酶 (NAE) 抑制劑，IC₅₀ 為4.7 納米^[1]。 IC50 和目標(biāo)：IC50：4.7 nM (NAE)^[1] 體外： Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效的 NAE 抑制劑，并且在監(jiān)測 E2 形成的純化酶測定中進(jìn)行評(píng)估時(shí)，相對(duì)于密切相關(guān)的酶 UAE、SAE、UBA6 和 ATG7（IC₅₀=1.5、8.2、1.8 和 >10 μM）具有選擇性-UBL硫酯反應(yīng)產(chǎn)物。在純化酶和細(xì)胞測定中，與密切相關(guān)的泛素激活酶（UAE，也稱為 UBA1）和 SUMO 激活酶（SAE；SAE1 和 UBA2 亞基的異二聚體）相比，Pevonedistat (MLN4924) 選擇性抑制 NAE 活性。 MLN4924 對(duì)多種人類腫瘤來源的細(xì)胞系表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒活性^[1]。 體內(nèi)： Pevonedistat (MLN4924)（皮下注射，10 mg/kg、30 mg/kg 或 60 mg/kg）抑制 NEDD8 通路，導(dǎo)致小鼠 DNA 損傷攜帶HCT-116異種移植物^[1].Pevonedistat (sc, 120 mg/kg)和TNF-α (10 μg/kg)協(xié)同引起SD大鼠肝損傷^[2]。

體外：Pevonedistat (MLN4924) 是一種強(qiáng)效的 NAE 抑制劑，在監(jiān)測 E2-UBL 硫酯反應(yīng)產(chǎn)物形成的純化酶測定中，相對(duì)于密切相關(guān)的酶 UAE、SAE、UBA6 和 ATG7（IC50 分別為 1.5、8.2、1.8 和 >10 μM）具有選擇性。在純化酶和細(xì)胞測定中，與密切相關(guān)的泛素活化酶 (UAE，也稱為 UBA1) 和 SUMO 活化酶 (SAE；SAE1 和 UBA2 亞基的異二聚體) 相比，Pevonedistat (MLN4924) 選擇性抑制 NAE 活性。MLN4924 對(duì)多種人類腫瘤衍生細(xì)胞系表現(xiàn)出強(qiáng)效的細(xì)胞毒活性[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：Pevonedistat (MLN4924) (sc，10 mg/kg、30 mg/kg 或 60 mg/kg) 抑制 NEDD8 通路，導(dǎo)致攜帶 HCT-116 異種移植物的小鼠出現(xiàn) DNA 損傷[1]。Pevonedistat (sc，120 mg/kg) 和 TNF-α (10 μg/kg) 協(xié)同作用導(dǎo)致 SD 大鼠出現(xiàn)肝損傷[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1] 給攜帶 300-500 mm3 HCT-116 腫瘤的小鼠施用單劑量 Pevonedistat (MLN4924)（10、30 或 60 mg/kg），并在隨后的 24 小時(shí)內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)切除腫瘤。使用 Alexa680 標(biāo)記的抗 IgG 作為二抗，通過定量免疫印跡分析估計(jì) NEDD8-cullin 和 NRF2 的相對(duì)水平。使用 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)確定各組之間 NEDD8-cullin 抑制的統(tǒng)計(jì)差異。為了分析腫瘤切片中的 CDT1 和磷酸化 CHK1（Ser317）水平，用相關(guān)抗體對(duì)福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤切片進(jìn)行染色，用 HRP 標(biāo)記的二抗進(jìn)行擴(kuò)增，并用 ChromoMap DAB 試劑盒檢測。載玻片用蘇木精復(fù)染。使用 Eclipse E800 顯微鏡和 Retiga EXi 彩色數(shù)碼相機(jī)捕獲圖像，并使用 Metamorph 軟件進(jìn)行處理。CDT1 和磷酸化 CHK1 水平表示為 DAB 信號(hào)區(qū)域的函數(shù)。大鼠[2] 使用十周大的雄性 Sprague-Dawley 大鼠。在兩項(xiàng)研究中，每組總共八只動(dòng)物分別給予載體、TNF-α、Pevonedistat (MLN4924) 或 Pevonedistat (MLN4924)+TNF-α。首先給動(dòng)物靜脈注射載體 (1×PBS) 或 10 μg/kg TNF-α。一小時(shí)后，給它們皮下注射載體（50 mM 檸檬酸鹽緩沖液中的 20% 磺丁基醚β-環(huán)糊精，pH 3.3）或 120 mg/kg Pevonedistat (MLN4924)。給藥后 24 小時(shí)實(shí)施預(yù)定的死亡。當(dāng)動(dòng)物呈現(xiàn)垂死狀態(tài)時(shí)，將實(shí)施非計(jì)劃死亡。尸檢時(shí)收集血清，并由 Idexx 實(shí)驗(yàn)室分析肝損傷血清化學(xué)標(biāo)記物。此外，每組取出五只動(dòng)物的肝臟，分成兩部分，在 -80°C 下冷凍以進(jìn)行隨后的蛋白質(zhì)分析，或用 10% 中性緩沖福爾馬林固定，嵌入石蠟中，切成 4-6 μm 的切片，安裝在玻璃載玻片上，用蘇木精和伊紅染色，并用 Olympus BX51 光學(xué)顯微鏡進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估。顯微鏡發(fā)現(xiàn)按照大鼠肝臟病變分類的標(biāo)準(zhǔn)命名法記錄。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：在 6 孔細(xì)胞培養(yǎng)皿中生長的 HCT-116 細(xì)胞用 0.1% DMSO（對(duì)照）或 0.3 μM Pevonedistat（MLN4924）處理 24 小時(shí)。制備全細(xì)胞提取物并通過免疫印跡進(jìn)行分析。為了分析 E2-UBL 硫酯水平，裂解物通過非還原性 SDS-PAGE 分級(jí)，并用 Ubc12、Ubc9 和 Ubc10 的多克隆抗體進(jìn)行免疫印跡。為了分析其他蛋白質(zhì)，裂解物通過還原性 SDS-PAGE 分級(jí)，并用以下一抗進(jìn)行探測：CDT1、p27、geminin、泛素、securin/PTTG 和 p53 的小鼠單克隆抗體或 NRF2、Cyclin B1 和 GADD34[1] 的兔多克隆抗體。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：4.7 nM (NAE)[1]

熱銷產(chǎn)品：Afatinib (dimaleate)  | TAK-285  | L-Lysine hydrochloride  | Sophocarpine  | (-)-p-Bromotetramisole (oxalate)

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. F S Wolenski, et al. The NAE inhibitor pevonedistat (MLN4924) synergizes with TNF-α to activate apoptosis. Cell Death Discovery 1, Article number: 15034 (2015)
[2]. Soucy TA, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):732-6.