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患者來源的腫瘤異種移植模型 (Patient-derived tumor xenografts models)，即 PDX 模型，通過手術從癌癥患者身上切下的腫瘤碎片直接移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)[3][4]。PDX 模型保留了腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)，與母體腫瘤具有相似的病理組織學和遺傳特征，并且表現(xiàn)出相似的抗癌治療敏感性。

近年來，人們開始有了新的探索，在人源化 PDX 模型中，將人的免疫系統(tǒng)和人的腫瘤組織一起移植到模型中，然后在患者腫瘤植入的同時在免疫缺陷小鼠體內(nèi)重建人的免疫系統(tǒng)[4]。

人源化小鼠主要分為三類：基因人源化小鼠、人源化器官小鼠、人源化免疫系統(tǒng)小鼠[4]。

基因人源化小鼠即小鼠中的某個或某些基因被人類基因、基因組序列或調(diào)節(jié)元件取代。基因人源化之后，小鼠可以表達出完整人源蛋白或包含人源特定結(jié)構(gòu)域的嵌合蛋白。

在人源化器官小鼠模型中，小鼠攜帶特定的人類器官。以肝細胞為例，最早的用人肝細胞大量再生小鼠肝臟的報道是由 Dandri 和 Mercer 等人在 2001 年發(fā)表的[7][8]。后來，Grompe 和同事培育出人源化 FRG 小鼠模型 (圖 3)[9]。

也就是說，即使是少量接受初次移植的小鼠也可以通過連續(xù)移植來產(chǎn)生大量人源化小鼠以進行大型研究，或者可以維持珍貴的人類基因型，并將其傳遞給后代小鼠，直至其壽命結(jié)束。

?  PBMCs: Hu-PBL 模型

  簡單，經(jīng)濟的人源化方法是在免疫缺陷小鼠體內(nèi)植入人類白細胞，稱為 Hu-PBL。

該方法于 1988 年使用 CB17-scid 小鼠進行描述[11]，并已被廣泛用于研究自身免疫和感染性疾病中的人類免疫應答[12]。

例如，可在 Hu-PBL-SCID 模型中使用惡唑酮 (Oxazolone)  來創(chuàng)建潰瘍性結(jié)腸炎模型[13]。作者選用患有潰瘍性結(jié)腸炎（UC） 、特應性皮炎（AD） 的人和健康志愿者，將hPBMC 植入到非肥胖糖尿病-嚴重聯(lián)合免疫缺陷白介素 -2Rγ (null) (NOD-SCID IL2Rγ (null)) 小鼠中，然后使用 Oxazolone 誘導結(jié)腸炎[13]。

該模型非常適合研究體內(nèi)人類 T 細胞功能，但由于存在致命的異種移植物抗宿主病 (GVHD)，實驗窗口期較短，通常在 4-8 周內(nèi)。

 

?  CD34⁺ 干細胞: Hu-CD34⁺ 和 BLT 模型

 

• CD34+模型

人源化的另一種方法是向新生鼠或免疫缺陷鼠注射人 CD34+HSC (圖 5)。這種方法需要對宿主小鼠進行亞致死 γ 射線照射，以消耗小鼠 HSC 并促進人類 HSC 植入。

 

圖 5. Hu-CD34 模型^[12]。

造血干細胞 (HSCs) 來源于動員后的外周血干細胞、骨髓、胎肝或臍帶血，經(jīng)靜脈 (i.v.)、腹腔 (i.p.) 或股骨內(nèi) (intra femoral, i.f.) 途徑注入受照射的新生或成年免疫缺陷小鼠體內(nèi)。

 

 

 

 

 植入的成功率取決于：

• HSC 的來源：人臍帶血、成人骨髓、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或胎兒肝臟動員的 PBMCs；
• 注射途徑：靜脈注射（面部或尾靜脈）或成年小鼠股骨內(nèi)，以及靜脈注射（心內(nèi)或肝內(nèi)）新生小鼠；
• 受體小鼠的年齡、品系和性別：與成年小鼠相比，新生或年輕小鼠（4 周以下）可以加速 T 細胞發(fā)育。

 

 

該模型支持完整的人體免疫系統(tǒng)的植入。盡管 B 細胞、T 細胞、骨髓細胞和抗原呈遞細胞 (APC) 存在于外周造血組織中，但骨髓中產(chǎn)生的粒細胞、血小板和紅細胞在血液中的含量非常低。

該模型的優(yōu)點是開發(fā)出完整的人類免疫系統(tǒng)，但人類 T 細胞是在小鼠胸腺上培養(yǎng)的，并且受到 H2 限制，還觀察到人類粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育不良。

• BLT 模型

BLT 模型通過腎包膜下移植人胎肝和胸腺并靜脈注射自體胎肝 HSC 建立。與 Hu-SRC-SCID 模型一樣，人類造血細胞的所有譜系都會發(fā)育。然而，BLT 小鼠還發(fā)育出強大的人類粘膜免疫系統(tǒng)，并且人類 T 細胞在自體人類胸腺中進行培養(yǎng)，并且受到 HLA 限制。

 

 

圖 6. BLT 模型^[12]。

將胎兒肝臟和胸腺碎片植入受輻射的成年免疫缺陷小鼠的腎被膜下，并靜脈注射來自同一胎兒肝臟的造血干細胞。

 

 

此外，在大多數(shù)實驗室中，BLT 模型小鼠會出現(xiàn)一種消耗性 GVHD 樣綜合征，從而限制了實驗的時間窗口。

 

好啦~本期小 M 就為大家介紹到這里啦！大家需要注意的是每個模型都有其優(yōu)點和局限性，因此研究時應選擇適合其特定生物學問題的模型喔~

 

 

 專業(yè)術語小集錦：

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Hu: Humanized mouse, 人源化小鼠;

HSC: Hematopoietic stem cell, 造血干細胞; 

PBMC: Peripheral blood mononuclear cell，外周血單個核細胞;

SCID: Severe combined immunodeficiency, 重癥聯(lián)合免疫缺陷;

PBL: Peripheral blood lymphocyte, 外周血淋巴細胞;

SRC: SCID-repopulating cell, SCID 小鼠重建/再植細胞;

BLT Humanized Mouse Models: 骨髓-肝臟-胸腺 (BLT) 人源化小鼠模型;

GVHD: Graft Versus Host Disease, 移植物抗宿主疾病; 是造血干細胞移植后在患者體內(nèi)重建的供者來源的免疫細胞攻擊受者臟器造成的組織損傷，是異基因 HSCT 的并發(fā)癥，具有致命性。

 

 

 

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Nitisi Nitisi 是一種口服有效的，具有競爭性和可逆性的  (4-HPPD) 抑制劑，其 IC50值為 173 nM。Nitisi 能以劑量依賴的方式促進酪氨酸的積累。Nitisi 可用于遺傳性酪氨酸血癥 1 型 (HT-1) (罕見的遺傳性疾病) 和白化病的研究。

Oxazolone Oxazolone 是一種半抗原化劑，可誘導急性或慢性大腸炎癥，用于構(gòu)建結(jié)腸炎模型。

Dextran sulfate sodium salt (MW 35000-45000) 一種脫水葡萄糖的聚合物，可用于誘導炎癥性腸?。↖BD）模型。

Complete Freund’s adjuvant (CFA) 十肽，一種有效的膽囊收縮素受體激動劑，可用于誘導胰腺炎模型。

MOG (35-55) (TFA) 中樞神經(jīng)鞘的一個次要成分，可用于誘導腦脊髓炎模型。

[1] Research progress in establishment and application of humanized mouse models. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(03): 667-674.

 

[2] Okada S, et al. Application of Highly Immunocompromised Mice for the Establishment of Patient-Derived Xenograft (PDX) Models. Cells. 2019 Aug 13;8(8):889. 

 

[3] Yoshida GJ. Applications of patient-derived tumor xenograft models and tumor organoids. J Hematol Oncol. 2020 Jan 7;13(1):4. 

 

[4] Abdolahi S,et al. Patient-derived xenograft (PDX) models, applications and challenges in cancer research. J Transl Med. 2022 May 10;20(1):206.

 

[5] Dobrolecki LE,et al. Patient-derived xenograft (PDX) models in basic and translational breast cancer research. Cancer Metastasis Rev. 2016 Dec;35(4):547-573. 

 

[6] Lute KD,et al. Human CTLA4 knock-in mice unravel the quantitative link between tumor immunity and autoimmunity induced by anti-CTLA-4 antibodies. Blood. 2005 Nov 1;106(9):3127-33. 

 

[7] Dandri M,et al. Repopulation of mouse liver with human hepatocytes and in vivo infection with hepatitis B virus. Hepatology. 2001 Apr;33(4):981-8. 

 

[8] Mercer DF,et al. Hepatitis C virus replication in mice with chimeric human livers. Nat Med. 2001 Aug;7(8):927-33. 

 

[9] Strom SC, et al. Chimeric mice with humanized liver: tools for the study of drug metabolism, excretion, and toxicity. Methods Mol Biol. 2010;640:491-509.