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摘要：本文介紹了使用氦氣作為碰撞氣體的 Agilent 7500ce ICP-MS 對藥品的快速半定量元素分析的方法。在 He 加壓池中，消除了多原子干擾，實現(xiàn)了藥品中元素的快速半定量分析。半定量分析的結(jié)果中包括了通常受多原子干擾的元素，取自三個不同批次的藥品中得到的痕量金屬元素的結(jié)果與全定量分析結(jié)果吻合。本方法有可能成為制藥行業(yè)的快速分析工具。

引言藥品中雜質(zhì)的控制是目前制藥業(yè)中的一個關(guān)鍵問題[1]。大多數(shù)藥品都要求不能含有無機雜質(zhì)。美國食品和藥品管理局（FDA）以及英國藥典（BP）強烈建議應(yīng)及時、全面地研究藥物的污染問題。因此，建立一種快速篩選、檢測藥物中無機污染雜質(zhì)的方法是非常必要的。藥品中存在的雜質(zhì)可能與其活性成分、賦形劑或著色劑有關(guān)。污染也有可能來自于制造過程，比如去垢劑、潤滑劑以及催化劑的殘留。許多情況下，生產(chǎn)環(huán)節(jié)涉及到混合/反應(yīng)容器、水、過濾器或其它設(shè)備的使用。這些環(huán)節(jié)中的任何一個沒有達到足夠潔凈的話，都有可能導致最終產(chǎn)品的無機元素污染。一種物質(zhì)中痕量元素的成分常被作為該未知樣品的指紋，它可以給出有關(guān)制造過程的信息。有證據(jù)表明，某些藥品中殘留的無機雜質(zhì)會明顯降低藥物的穩(wěn)定性和保質(zhì)期[1]。因此，用于快速評價藥物中無機雜質(zhì)的方法對于制藥業(yè)具有非常重要的意義，該方法可用于藥物的快速質(zhì)量控制和大量未知成分樣品的痕量元素分析。采用該方法快速檢測出藥品中存在的無機雜質(zhì)，為采取進一步措施提供了依據(jù)。本研究中，采用具有氦模式碰撞/反應(yīng)池（CRC）的電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）技術(shù)，探討了半定量元素篩選分析的可行性。半定量分析已被證實，在沒有校準標準品或有大量未知樣品需要快速篩選分析的情況下很有用[2–4]。然而，對于其在實際樣品分析中的的應(yīng)用卻很少有報道。反應(yīng)池技術(shù)的最新進展表明，八級桿反應(yīng)池系統(tǒng)（ORS）具有通過控制氦碰撞模式的動能歧視（KED）來消除多原子干擾的能力，因此可以對未知基體進行比較準確的半定量分析。本研究中，對藥物中的 29 種元素進行了半定量掃描分析，同時做了定量分析進行比較。

實驗部分樣品制備本研究中，從不同生產(chǎn)批次的一種抗病毒中隨機抽取 6 個藥片。藥片用研缽研磨粉碎、混勻。準確稱取大約 0.06 g 的混勻樣品，加入 4 mL 高純硝酸（Romil, 英國劍橋）和 2 mL 高純過氧化氫（Romil, 英國劍橋），進行微波消解。微波消解程序為：經(jīng) 10 min 將樣品從室溫加熱至 180 °C，保持 20 min，待冷卻后將消解液用去離子水補充至 30 g，該溶液直接用 ICP-MS 進行元素測定。每次消解流程中都包括空白和質(zhì)控樣品。采用在 Aquacheck 能力驗證實驗工作中用的 Aquacheck 溶液對每次 ICP-MS 檢測的準確度和精密度進行獨立的質(zhì)量控制（QC），該溶液含有 2 ng/g[ppb]的 Cd 和 11 µg/g [ppm]的 Ca。

儀器設(shè)備采用 Multiwave 3000 型微波爐（Perkin Elmer, Beaconsfield, 英國）對樣品進行消解，應(yīng)用 Agilent 7500ce 型碰撞/反應(yīng)池電感耦合等離子體質(zhì)譜（CRC-ICPMS）的氦模式進行元素的半定量掃描分析。調(diào)諧條件見表 1。進樣采用集成的樣品引入系統(tǒng)（ISIS），在分析和清洗過程中，霧化器泵速為 0.1 rps，以盡量減少樣品基體的組分對引入系統(tǒng)以及等離子體的過載。炬管配置的注入管直徑為 2.5 mm。采用不同氣體模式進行元素的定量測量時，各模式的穩(wěn)定時間均為 30 sec。每個樣品重復測量三次，每批次分析都包括一個質(zhì)控（QC）樣品。

氦模式半定量測定準確的半定量測定，要求所有的元素應(yīng)該在相同條件下采集，以保證相鄰元素之間的響應(yīng)關(guān)系保持一致。Agilent 7500 ORS 通過對氦碰撞模式動能歧視的嚴格控制，消除了多原子干擾，這種性能使設(shè)備能夠?qū)ξ粗獦悠分械亩喾N元素進行準確的半定量分析。氦是一種惰性氣體，其在反應(yīng)池中不會形成新的干擾，并且碰撞反應(yīng)也不會引起元素的損失，因此通過這種物理的“分子過濾"過程就可以消除等離子體中形成的干擾[2]。在氦模式中，多原子干擾因其粒徑大小不同而被排除。無論何種樣品基體，只要使用一組 ORS 參數(shù)即可。該方法簡單、快速、準確，可對所有元素實現(xiàn)無干擾分析（注意：對那些存在同質(zhì)異位素干擾的元素，必須選擇其無干擾同位素）。如表 1 所示，將儀器調(diào)諧到典型的耐用型等離子體條件。使用一個校準標準來更新校準全部質(zhì)量數(shù)范圍內(nèi)的可分析元素的半定量響應(yīng)因子，該校準溶液以 10% HNO3(w/w)為基質(zhì)，含有 100 ppb的 Al, Ce, Cd, Co, Li, Tl, U 和 Y）。未被校準的元素是通過校準同位素之間的插入法來更新校準的。ICP-MS 化學工作站能夠自動完成該工作。半定量分析對校準元素的數(shù)量沒有限制，增加校準元素的數(shù)目，可以減少通過插入?yún)⒈韧凰刂g進行校準的元素的數(shù)目，因而改善了半定量分析的準確度。在所有質(zhì)量范圍內(nèi)，使用一組典型的內(nèi)標元素進行內(nèi)標校正。當采用相似的積分時間時，氦半定量模式的靈敏度和全定量模式基本相同。本研究中沒有專門計算半定量模式的方法檢出限，該方法的檢出限可以用測量的半定量響應(yīng)因子以及低含量樣品的響應(yīng)值來估算。例如，圖 1 顯示的是一個樣品中 Cd 同位素的響應(yīng)。111Cd 的半定量校正響應(yīng)因子是 9960 cps/ppb，該樣品中 111Cd的響應(yīng)值是 41 cps（同位素擬合良好），由此估算樣品溶液中的111Cd 濃度是 4.1 ppt (pg/g)。基于此，保守地認為半定量檢測模式中所有被測量元素的檢出限是 100 ppt (相當于原始樣品中的50 ppb)。半定量采集參數(shù)見表 2.

全定量測定對照為了進行比較，分別在標準模式（無反應(yīng)氣）、氦模式和氫模式下進行了全定量分析。制備了多元素標準，采集繪制一條包含 5 個濃度點的校準曲線。校準標準含下列元素：Al, As, Au, Ba, Be, Bi,Ca, Cd, Cr, Co, Cu, Fe, Ge, Li, Mg, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pt, Rh, Ru,Se, Si, Sb, Sn, Sr, Te, Ti, Tl, V, Zn 和 Zr，用 1% HNO3 (w/w)配制成濃度從 1 ppb 到 2000 ppb 的標準溶液。

結(jié)果和討論本研究分析了采自三個不同生產(chǎn)批次的 6 個抗病毒，得出了三個批次 B1, B2 和 B3 的樣品分析結(jié)果。圖 2 是分別采用氦模式半定量和全定量分析方法檢測的三批次藥物中痕量金屬元素含量的結(jié)果。將半定量和全定量模式檢測的結(jié)果進行比較，各批次的結(jié)果具有良好的一致性。

需要強調(diào)的是，藥品中所分析的這一組元素包括 Co, Cr, Cu, Fe, Ni,V 和 Zn,所有這幾個元素的同位素都會受到復雜基體中的多原子重疊干擾。圖 3 是單次半定量分析獲得的全元素掃描質(zhì)譜圖，右下角的圖將包含 Ni、Cu、Zn 的區(qū)間進行放大。該三元素均與預期同位素比值非常吻合，證明不存在多原子干擾。圖中也包括了藥品中檢測結(jié)果低于檢出限的那些元素。在制藥業(yè)中，了解藥物中低于檢出限的元素和其中的雜質(zhì)成分的信息同樣重要。內(nèi)部質(zhì)控認證的結(jié)果表明，藥品中被分析元素的含量在合格濃度值的±30%內(nèi)，水溶液中的元素含量從低至 2 ppb 的 Cd，到超過11 ppm 的 Ca。

結(jié)論在制藥業(yè)中，對藥品中無機雜質(zhì)的控制非常重要，因此需要一種快速的元素檢測工具。本研究提供了一種采用電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)氦碰撞\反應(yīng)池技術(shù)（CRC）進行元素半定量篩選分析的技術(shù)。半定量分析包括了那些通常易受多原子干擾的元素，三個不同生產(chǎn)批次的藥品中痕量金屬元素的半定量分析結(jié)果與用全定量分析得到的結(jié)果具有良好的一致性。研究表明氦模式半定量分析方法能有效排除多原子干擾，為實際的藥物篩選分析提供了一種快速的檢測方法。