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其它類ELISA試劑盒兒童研究醫(yī)院的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家破譯了該酶的結(jié)構(gòu)稱為 ABL 調(diào)節(jié)其活性，使酶自動開關(guān)。理解 ABL 的調(diào)節(jié)是很重要的，因為突變型的酶（BCR-ABL）在慢性髓性白血病和其他癌癥中過度激活。ABL 是白細胞中的一種中樞生長控制開關(guān)。酶過度激活刺激突變細胞變?yōu)榘籽∈Э厣L。而臨床醫(yī)生治療 CML 的藥物切斷酶已經(jīng)成功，它經(jīng)常發(fā)生變異，逐漸耐藥。這項新的研究揭示了某些耐藥突變的神秘機制。這項研究的發(fā)現(xiàn)也為克服阻力提供了可能的治療途徑。
該研究由 Charalampos Kalodimos 博士，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的圣裘德系主任主導(dǎo)，今天在自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)雜志提前在線出版。
在他們的實驗中，研究人員試圖了解 ABL 是如何通過改變形狀來改變自身的。ABL 酶通過一種稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)的過程控制這種轉(zhuǎn)換，其中一部分分子遠離分子的開關(guān)或激酶域，以某種方式抑制或激活 ABL。
我們知道有這兩個功能狀態(tài)，但我們不知道什么情況下，ABL 會從一個切換到另一個，”Kalodimos 說。我們也不明白調(diào)節(jié) ABL 的外部分子是如何作用于這兩種狀態(tài)的。我們也不知道引起耐藥性的突變是如何影響這些狀態(tài)的。”
為了探測 ABL 分子的恒定形狀移動，研究人員使用了一種叫做核磁共振光譜學(xué)的分析技術(shù)，在這種技術(shù)中，強磁場被用來調(diào)節(jié)分子產(chǎn)生的信號來揭示其結(jié)構(gòu)。核磁共振光譜可以地看到快速變化的分子。研究人員詳細地研究了 ABL 區(qū)域稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)模塊與激酶結(jié)構(gòu)域相互作用來控制它。
他們的實驗表明，它的形狀改變時，ABL 在抑制和激活狀態(tài)之間正是平衡的，Kalodimos 說。
他說：“我們看到了這種非常快速的呼吸運動，每秒鐘有數(shù)千次，其中分子不斷地開、不斷地關(guān)”。他說：“這個運動很重要，因為它允許其他調(diào)節(jié) ABL 的分子以一種分等級的方式調(diào)節(jié)它的活性，像調(diào)節(jié)變阻器的上升或下降。”這樣的調(diào)節(jié)將包括將 ABL 分子推向被抑制或激活的形狀。
核磁共振譜捕捉分子復(fù)雜構(gòu)象變化的事實，使研究人員能夠發(fā)現(xiàn) ABL 結(jié)構(gòu)如何影響其活化狀態(tài)的新細節(jié)。例如，他們的實驗揭示了分子中未知的激活區(qū)。這個區(qū)域可能是一個產(chǎn)生抗藥性的突變，Kalodimos 說。
研究人員還利用自己的技術(shù)來分析突變 Bcr-Abl 的使它成為抗藥物伊馬替尼，被稱為格列衛(wèi)。該藥物已被證明有效治療慢性粒細胞白血病的插入激酶域的過度激活 ABL 酶和關(guān)閉它。然而，在許多患者中，產(chǎn)生 ABL 的基因突變使它具有抗藥性。雖然許多突變阻止 Gleevec 從插入的激酶結(jié)構(gòu)域，其他人似乎妨礙變構(gòu)調(diào)節(jié)。實際上，他們可能“經(jīng)”的酶保持活性。
在分析這些變構(gòu)突變體的結(jié)構(gòu)，Kalodimos 和他的同事們發(fā)現(xiàn)，他們改變了 ABL 的形狀來激活它；并沒有妨礙 Gleevec 如何插入激酶結(jié)構(gòu)域。發(fā)現(xiàn)新的治療方法來克服這種阻力，Kalodimos 說。
現(xiàn)在有新一代的藥物與變構(gòu)口袋結(jié)合，抑制其活性，”他說。這些可以結(jié)合 Gleevec 克服變構(gòu)突變改變 ABL 進入抑制狀態(tài)。”
Kalodimos 說，治療策略也可以應(yīng)用于其他形式的白血病 bcr-abl 活性不受控制。對 ABL 調(diào)控的新的基本理解也將深入了解類似的酶，其中變構(gòu)調(diào)節(jié)控制激酶結(jié)構(gòu)域。