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靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）軸的免疫療法在多種癌癥類型中引發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)。然而，不同癌癥患者的臨床反應(yīng)各不相同，而且預(yù)測臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能有助于鑒定出獲得大治療益處的患者。經(jīng)過臨床驗證的預(yù)測患者對抗PD-1單抗藥物派姆單抗（pembrolizumab）作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物包括特定癌癥中的PD-1配體1（PD-L1）表達(dá)和與腫瘤類型無關(guān)的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability, MSI-H）。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）和T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜（gene expression profile, GEP）是新出現(xiàn)的預(yù)測派姆單抗療效的生物標(biāo)志物。PD-L1和GEP都是指示T細(xì)胞炎性腫瘤微環(huán)境（TME）的炎性生物標(biāo)志物，而TMB和MSI-H是由體細(xì)胞腫瘤突變產(chǎn)生的腫瘤抗原性的間接評價指標(biāo)。然而，這兩類生物標(biāo)志物之間的關(guān)系尚未得到很好的描述。

在一項新的研究中，來自美國默克公司（Merck & Co.）的研究人員在來自四項KEYNOTE臨床試驗的300多例患有22種腫瘤類型的晚期實體瘤和黑色素瘤的患者樣本中，評估了利用TMB和T細(xì)胞炎性GEP（T cell–inflamed GEP）聯(lián)合預(yù)測對派姆單抗作出臨床反應(yīng)的潛力。為了評估TMB和GEP的單獨(dú)臨床應(yīng)用價值和聯(lián)合臨床應(yīng)用價值，基于事先確定的TMB和GEP截止值，患者被分為4個由生物標(biāo)志物確定的臨床反應(yīng)組：低GEP低TMB組（GEPlo TMBlo）、低GEP高TMB組（GEPlo TMBhi）、高GEP低TMB組（GEPhi TMBlo）和高GEP高TMB組（GEPhi TMBhi）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。

這些由生物標(biāo)志物確定的患者臨床反應(yīng)組進(jìn)一步用于指導(dǎo)一種大型分子數(shù)據(jù)庫---癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）（n = 6384種腫瘤樣本）---中腫瘤的轉(zhuǎn)錄組和外顯子組分析，以便鑒定可靶向的可能調(diào)節(jié)臨床反應(yīng)和癌癥抵抗性的生物學(xué)特征模式。

TMB和GEP僅表現(xiàn)出適度的相關(guān)性，并且獨(dú)立地預(yù)測這些KEYNOTE臨床試驗數(shù)據(jù)集中的患者臨床反應(yīng)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)GEPhi TMBhi患者（37％～57％）的客觀反應(yīng)率（objective response rate）是高的，GEPhi TMBlo患者（12％～35％）和GEPloTMBhi患者（11％～42％）的客觀反應(yīng)率是中等的，GEPlo TMBlo患者（0～9％）的客觀反應(yīng)率是低的。此外，在TMB和GEP水平較高的患者中觀察到更長的無進(jìn)展生存期（progression-free survival time）。當(dāng)聯(lián)合評估TMB和PD-L1表達(dá)時，這些結(jié)果具有可比性。在TCGA數(shù)據(jù)庫中，GEP和TMB同樣具有較低的相關(guān)性，這就證實了在不同癌癥類型中聯(lián)合使用GEP和TMB對轉(zhuǎn)錄組特征和基因組特征進(jìn)行分類的潛力。反映TME生物學(xué)特征的特定基因表達(dá)模式顯示與TMB、GEP或這兩者存在著顯著的相關(guān)性。特別地，基因集合富集分析鑒定了對應(yīng)于GEPhi腫瘤中特定的由TMB確定的亞組的增殖、基質(zhì)、骨髓和血管生物學(xué)特征。在TMBhi腫瘤中，關(guān)鍵性的癌癥驅(qū)動基因中發(fā)生的適應(yīng)癥依賴性體細(xì)胞DNA改變顯示出與GEP存在著強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。

總之，這一分析表明聯(lián)合使用TMB和炎性生物標(biāo)志物（T細(xì)胞炎性GEP和PD-L1表達(dá)）能夠?qū)⑷祟惏┌Y分為對派姆單抗單藥治療作出不同臨床反應(yīng)的組，并鑒定與這些組相關(guān)的可靶向的生物學(xué)特征模式。TMB和炎性生物標(biāo)志物可獨(dú)立地預(yù)測臨床反應(yīng)并且可能分別獲得新抗原性（neoantigenicity）和T細(xì)胞活化的*特征。這種方法可能為合理構(gòu)建和評估基于抗PD-1和/或PD-L1的組合治療方案提供醫(yī)療框架。