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肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全國城市人口惡性腫瘤死亡原因中位居前位，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者約占肺癌患者的85%，其中肺腺癌（LUAD）、肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）又屬于其中最常見的類型。近幾年，惡性腫瘤的免疫治療取得了很大進(jìn)展，但惡性腫瘤往往具有復(fù)雜的瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH），且傳統(tǒng)的測序手段無法更深層次地探索這種復(fù)雜性，一定程度上對免疫治療的深入研究產(chǎn)生了一些阻礙，因此即使在免疫治療備受推崇的當(dāng)今，仍有許多患者無法從中獲益。

2023年2月，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的周彩存教授團(tuán)隊在Journal for ImmunoTherapy of Cancer在線發(fā)表了題為“Spatial multi-omics revealed the impact of tumor ecosystem heterogeneity on immunotherapy efficacy in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bispecific antibody"的研究論文，研究團(tuán)隊通過數(shù)字空間分析技術(shù)（DSP）進(jìn)行空間分割，用于發(fā)現(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌的瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH），并區(qū)分來自腫瘤或基質(zhì)區(qū)域的療效相關(guān)生物標(biāo)志物。 空間分割后，基質(zhì)區(qū)域顯示出更多的遺傳信息，這有助于更好地預(yù)測免疫療法的療效。

研究結(jié)果（Results）：

1、晚期非小細(xì)胞肺癌（aNSCLC）的空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組分析

研究團(tuán)隊將形態(tài)學(xué)標(biāo)記染色與數(shù)字光學(xué)條形碼技術(shù)相結(jié)合，將腫瘤或間質(zhì)細(xì)胞與周圍細(xì)胞分離，將圈選的感興趣的區(qū)域（ROI）進(jìn)一步分割成腫瘤或間質(zhì)小區(qū)域（AOI），再進(jìn)行蛋白質(zhì)和RNA的DSP檢測，比較分析顯示，RNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)呈中等正相關(guān)。

圖1 DSP技術(shù)路線示意

2、應(yīng)用DSP識別腫瘤內(nèi)AOI的不同表達(dá)模式

為了評估ITH，研究團(tuán)隊分析了每個樣本在空間上不同的AOI中蛋白質(zhì)和RNA的表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)來自同一樣本的腫瘤和間質(zhì)AOI在蛋白質(zhì)和RNA水平上都有顯著差異，應(yīng)用DSP技術(shù)進(jìn)一步研究與腫瘤和間質(zhì)區(qū)域相關(guān)的特定分子標(biāo)記，結(jié)果顯示免疫細(xì)胞標(biāo)志物在間質(zhì)區(qū)顯著增加，免疫細(xì)胞圖譜核心和免疫細(xì)胞分型模塊在間質(zhì)AOI中的特征分?jǐn)?shù)顯著較高。為了在空間水平上進(jìn)一步研究ITH，研究團(tuán)隊對每個樣本中不同區(qū)域的分子輪廓進(jìn)行了表征，選擇12個在空間距離上不同AOI之間有明確位置關(guān)系的腫瘤樣本進(jìn)行分析，其中8個樣本的腫瘤AOI的空間距離與分子聚集模式一致；此外還通過分子聚類推斷不同區(qū)域之間的關(guān)系反映腫瘤的發(fā)展路徑。接下來，研究團(tuán)隊還使用了從同一區(qū)域分割的成對的腫瘤和間質(zhì)AOI進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)從同一ROI分割的腫瘤與間質(zhì)區(qū)域之間的相關(guān)性顯著高于不同ROI，而在蛋白質(zhì)和RNA水平上，則發(fā)現(xiàn)腫瘤AOI之間的相關(guān)性很強(qiáng)。

圖2 應(yīng)用DSP識別腫瘤內(nèi)空間不同AOI的不同表達(dá)模式

3、DSP能夠?qū)⑸镉^察結(jié)果分配給復(fù)雜腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中特定表型細(xì)胞類型

為了評估淋巴細(xì)胞的滲透，研究團(tuán)隊使用DSP對標(biāo)記不同免疫細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行了量化，觀察到腫瘤AOI中的淋巴細(xì)胞豐度明顯低于間質(zhì)AOI，巨噬細(xì)胞、CD4T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、B細(xì)胞和CD8T細(xì)胞是間質(zhì)AOI中檢出最多的細(xì)胞類型；隨后分析不同區(qū)域之間與免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運和淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)信號評分與間質(zhì)AOI相關(guān)。研究團(tuán)隊還評估了每個患者體內(nèi)AOI的表達(dá)程序，表明了與癌癥相關(guān)的細(xì)胞功能、信號通路和新陳代謝。

4、DSP標(biāo)記物的鑒定揭示了ITH對尋找與治療效果相關(guān)的候選生物標(biāo)記物的影響

DSP蛋白數(shù)據(jù)和模擬批量測序數(shù)據(jù)一致表明，PR組CD45、CD4、GITR、CD11c的表達(dá)均增加。間質(zhì)區(qū)、腫瘤區(qū)和模擬批量測序數(shù)據(jù)中大多數(shù)蛋白質(zhì)標(biāo)志物PR/PD的折疊變化與上述結(jié)果一致，有幾個蛋白質(zhì)出現(xiàn)差異。為了進(jìn)一步驗證蛋白質(zhì)在不同區(qū)域的表達(dá)，研究團(tuán)隊選取PR組和PD組的3個樣本進(jìn)行CD11c、Tim-3、CD45、CD4四標(biāo)五色mIHC驗證，并與間質(zhì)區(qū)域進(jìn)行比較，結(jié)果表明，PR組間質(zhì)區(qū)上述4種蛋白的表達(dá)均顯著高于PD組。

圖3 mIHC染色結(jié)果

此外，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)腫瘤和免疫DSP標(biāo)記物之間的相關(guān)性是可區(qū)分的，這表明腫瘤和免疫細(xì)胞群對治療效果的不同反應(yīng)；評估不同應(yīng)答組患者間質(zhì)區(qū)域的免疫滲透情況，發(fā)現(xiàn)PR組四種免疫細(xì)胞的豐度顯著高于PR組，同時，IO藥物、基質(zhì)的泛腫瘤特征評分等各項分析也顯示PR患者中腫瘤區(qū)域的比例顯著較高。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步分析不同治療方法中腫瘤和間質(zhì)的變化，結(jié)果顯示經(jīng)KN046治療后，活化的白細(xì)胞黏附分子（ALCAM）和角蛋白5水平顯著升高，指示ALCAM的高表達(dá)與NSCLC的預(yù)后不良有關(guān)。隨后，團(tuán)隊利用相關(guān)基因構(gòu)建panel，探討治療前后免疫耗竭相關(guān)通路的差異，發(fā)現(xiàn)在抵抗bsAb-KN046后，免疫耗竭特征顯著降低。

5、基質(zhì)區(qū)域的空間分辨特征比腫瘤區(qū)域具有更大的臨床反應(yīng)相關(guān)性

研究團(tuán)隊根據(jù)療效相關(guān)的DSP蛋白標(biāo)記物計算空間分辨標(biāo)記的分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)PD患者和PR患者在腫瘤和基質(zhì)區(qū)域的特征評分存在顯著差異；多因素Cox回歸顯示間質(zhì)和腫瘤信號是影響臨床結(jié)果的有利因素；與腫瘤標(biāo)志物和傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，如PD-L1和TMB相比，來自間質(zhì)的標(biāo)志物顯示出更強(qiáng)的臨床相關(guān)性；基質(zhì)特征評分高的患者比評分低的患者具有更長的中位OS。

為了確定基質(zhì)區(qū)域的特征在預(yù)測一般免疫療法的療效方面是否仍然有效，研究團(tuán)隊驗證了用從公共數(shù)據(jù)集中的65名接受ICI治療的獨立NSCLC患者的基質(zhì)區(qū)域中識別的相關(guān)基因構(gòu)建的空間解析特征，結(jié)果顯示，來自間質(zhì)區(qū)域的分子在評估免疫治療的臨床療效方面可能有更大的潛力。

圖4  構(gòu)建空間分辨特征以預(yù)測免疫治療的臨床反應(yīng)

結(jié)語：

本項研究充分運用DSP空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)并巧妙結(jié)合多重?zé)晒饷庖呓M化，旨在破譯復(fù)雜的瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH），最終為晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫治療提供一些新思路。

Song X, Xiong A, Wu F, Li X, Wang J, Jiang T, Chen P, Zhang X, Zhao Z, Liu H, Cheng L, Zhao C, Wang Z, Pan C, Cui X, Xu T, Luo H, Zhou C. Spatial multi-omics revealed the impact of tumor ecosystem heterogeneity on immunotherapy efficacy in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bispecific antibody. J Immunother Cancer. 2023 Feb;11(2):e006234. doi: 10.1136/jitc-2022-006234. PMID: 36854570; PMCID: PMC9980352.

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