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康寶智信測(cè)量技術(shù)（北京）有限公司
主營(yíng)產(chǎn)品： 水分吸附分析儀,水分吸附等溫線,蒸汽吸附分析儀 |
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2017-7-17 閱讀(3908)
（本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)：石決明）
1、什么是水分活度？
在百度搜索中，水分活度定義為物質(zhì)中水分含量的活性部分或者說自由水。水分活度被認(rèn)為是產(chǎn)品穩(wěn)定性的一個(gè)重要指標(biāo)。通過適當(dāng)?shù)姆椒ǎòǜ稍铩⒋罅康奶腔蛘啕}與水的化學(xué)結(jié)合）控制水分活度達(dá)到產(chǎn)品長(zhǎng)期保存，這種方法被人類長(zhǎng)期使用。從微生物的角度來說，控制水分活度可以抑制微生物的生長(zhǎng)。這就能解釋蜂蜜、蜜餞、咸菜為什么不容易長(zhǎng)菌。但是必須指出，控制水分活度不止能控制微生物的生長(zhǎng)，產(chǎn)品的化學(xué)和物理性能也得到了很好的保存。
2、水分含量并不是水分活度
藥品中的水分含量一直是藥品質(zhì)量控制的主要部分。由于劑型的限制，在中國(guó)藥典2015版中，只有如下劑型通過水分測(cè)定或者干燥失重來監(jiān)測(cè)藥品中的水。
0 1 0 4顆粒劑
【水分】中藥顆粒劑照水分測(cè)定法（通則0832)測(cè)定，除另有規(guī)定外，水分不 得超過8.0% 。
【干燥失重】除另有規(guī)定外，化學(xué)藥品和生物制品顆粒劑照干燥失重測(cè)定法（通則0831)測(cè)定，于105°C干燥（含糖顆粒應(yīng)在80°C減壓干燥）至恒重，減失重量不得超過2.0% 。
0 1 1 5散劑
【水分】中藥散劑照水分測(cè)定法（通則0832)測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得過9.0% 。
【干燥失重】化學(xué)藥和生物制品散劑，除另有規(guī)定外， 取供試品，照干燥失重測(cè)定法（通則0831)測(cè)定，在 105°C干燥至恒重，減失重量不得過2.0% 。
0 1 8 4膠劑
【水分】取 供 試品1g，置扁形稱量瓶中，精密稱定，加水2ml，置水浴上加熱使溶解后再干燥，使厚度不超過2mm，照水分測(cè)定法(通則0832第二法)測(cè)定，不得過15.0% 。
【水分】 不含糖塊狀茶劑取 供 試品，研碎，照水分測(cè)定法（通則0832)測(cè)定，除 另有規(guī)定外，不 得 過12.0%
【干燥失重】除另有規(guī)定外，干混懸劑照干燥失重測(cè)定法（通則0831)檢查，減失重量不得過2.0% 。
這些方法檢測(cè)出的水并不全是自由水，并不是水分活度的體現(xiàn)，但是包括了水分活度。然而，拿以上水分測(cè)定中相差zui大的15%和8%的藥品來說，水分15%的藥品未必比水分8%的藥品穩(wěn)定性更好。因?yàn)?，水分的多少不反映水分活度的高低?/span>
3、水分活度的定義
水分活度（aw）是材料中水的蒸汽壓（P）與在相同溫度下純水蒸汽壓（P0）的比值，由如下公式所示。當(dāng)蒸汽和溫度達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)，水分活度也等于在一個(gè)密封的測(cè)量條件下材料周圍空氣的相對(duì)平衡濕度（ERH）。水分活度從*干燥的0.0 aw到純水的1.0 aw。
為了好理解，水分活度被描述為自由水，而相應(yīng)的結(jié)合水就被排除在水分活度之外。但是，隨著理解的加深，產(chǎn)品中并不存在*自由的水，只是結(jié)合的緊密度大小而已。從這種意義來說，水分活度描述為產(chǎn)品中水結(jié)合緊密度的測(cè)量更為準(zhǔn)確。
水分活度與微生物
在藥品質(zhì)量控制中，控制水分活度可以惡化微生物的生長(zhǎng)環(huán)境、抑制微生物的繁殖。但是必須指出其中的微生物依然存在,當(dāng)藥品所處的環(huán)境發(fā)生改變（比如一些非獨(dú)立包裝的藥品暴露在一般環(huán)境中時(shí)），水分活度會(huì)提高，微生物會(huì)開始增殖導(dǎo)致藥品污染。在美國(guó)藥典中，USP1112就是水分活度在非無菌產(chǎn)品監(jiān)測(cè)上的應(yīng)用。因?yàn)闊o菌藥品中不允許微生物的存在即使是休眠的。
Microorganism 微生物 | 生長(zhǎng)所需zui低水分活度 |
Pseudomonas aeruginosa銅綠假單胞菌 Clostridium botulinum, Type E E型肉毒桿菌 | 0.97 |
Bacillus cereus蠟樣芽胞桿菌 Clostridium botulinum, Type A, B A、B型肉毒桿菌 Escherichia coli大腸埃希菌 Salmonella spp.沙門氏菌 Clostridium perfringens產(chǎn)氣莢膜梭菌 Burkholderia cepacia洋蔥伯克氏菌 Klebsiella克雷伯氏菌 Lactobacillus viridescens乳酸菌 | 0.95 |
Enterobacter aerogenes產(chǎn)氣腸桿菌 Pseudomonas fluorescens熒光假單胞菌 | 0.94 |
Micrococcus lysodekticus微球菌 Rhizopus nigricans根霉 | 0.93 |
Listeria monocytogenes單增李斯特菌 Mucor plumbeus毛霉 Rhodotorula mucilaninosa紅酵母 | 0.92 |
Serratia marcesens沙雷氏菌 Plesiomonas shigelloides鄰單胞菌屬 Shigella spp. 志賀氏菌 Vibrio chlorea霍氏弧菌 Vibrio parahaemolyticus副溶血弧菌 Yersina enterocolitica小腸結(jié)腸炎耶爾森菌 Yersina pseudotuberculosis偽結(jié)核耶爾贊氏菌 Aeromonas caviae豚鼠氣單胞菌 Aeromonas hydrophilia嗜水氣單胞菌 Aeromonas sobria溫和氣單孢菌 | 0.91 |
Bacillus subtilis枯草芽孢桿菌 Staphylococcus aureus (anaerobic) 金黃色葡萄球菌（厭氧） Saccharomyces cerevisiae啤酒酵母 | 0.90 |
Candida 念珠菌 | 0.88 |
Staphylococcus aureus (aerobic) 金黃色葡萄球菌（需氧） | 0.87 |
Paecilomyces variotti擬青霉 | 0.84 |
Penicillium chrysogenum 產(chǎn)黃青霉 | 0.83 |
Aspergillus fumigatus 煙曲霉 | 0.82 |
Penicillium glabrum青霉 | 0.81 |
Aspergillus flavus 黃曲霉 | 0.78 |
Aspergillus niger 黑曲霉 | 0.77 |
Halobacterium halobium(halophilic bacterium) 鹽生鹽桿菌（嗜鹽桿菌） | 0.75 |
Zygosaccharomyces rouxii (osmophilic yeast) 魯氏酵母（嗜高滲酵母） | 0.62 |
Xeromyces bisporus (xerophilic fungi) 雙孢旱霉（耐旱真菌） | 0.61 |
No Microbial Proliferation無微生物增殖 | 0.60 |
上表中列出了常見微生物增殖所需zui低的水分活度。從這個(gè)表中，我們可以得到如下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：
從終產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制的角度來說，如果你的產(chǎn)品的水分活度在0.90以上，微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)就有細(xì)菌、霉菌和酵母。如果在0.77-0.90之間，霉菌和酵母污染的幾率更大些，但是要關(guān)注金黃色葡萄球菌的存在。如果在0.77以下甚至0.6以下，微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)就相應(yīng)變小，*可以減少常規(guī)測(cè)試的項(xiàng)目。基于這種原則，USP1112中列出了一些常見產(chǎn)品的推薦檢測(cè)項(xiàng)目，如下表所示。
拿口服液來舉例，一般的水分活度在0.90（不同廠家的生產(chǎn)工藝和配方有不同，具體的水分活度應(yīng)該根據(jù)自己產(chǎn)品的測(cè)試值為準(zhǔn)）。根據(jù)上表來看，zui大的潛在微生物污染是革蘭氏陽(yáng)性菌和真菌，推薦測(cè)試項(xiàng)目是TAMC（需氧菌總數(shù)）和TCYMC（霉菌酵母菌總數(shù)）。這是水分活度在測(cè)試策略上的貢獻(xiàn)。如果能通過產(chǎn)品工藝的優(yōu)化和產(chǎn)品配方的變更實(shí)現(xiàn)水分活度降低，這是的情況。如果由于產(chǎn)品劑型限制，無法將zui終產(chǎn)品的水分活度控制下去。從過程控制的角度來說，可以控制原材料的水分活度和監(jiān)測(cè)中間產(chǎn)品的水分活度來控制微生物污染。
降低水分活度的N種武器
降低產(chǎn)品的水分活度就是降低產(chǎn)品中的水，自由水也好結(jié)合水也好。
1. 干燥除水
從大概的幾種劑型來說，顆粒劑和片劑的水分活度就比較低。例如維生素C片劑的水分活度在0.33，復(fù)合維生素片的水分活度在0.3左右。從生產(chǎn)過程來說，只要不影響有效成分的藥效，烘干除水或者冷凍干燥除水都是可以考慮的。
案例 | 水分活度 |
抗真菌藥膏 | 0.95 |
抗真菌粉劑 | 0.537 |
聯(lián)想到培養(yǎng)微生物用的培養(yǎng)基干粉也是這個(gè)原理，通過干燥后密封包裝來達(dá)到抑制微生物生長(zhǎng)的目的，有效期可以達(dá)到3年之久。當(dāng)然，如果打開后，隨著密封條件的破壞，水分活度增加，接觸到空氣中的外來微生物，污染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。
2. 改變劑型
如果不能進(jìn)行簡(jiǎn)單的干燥除水，比如其他涉及到液體的劑型，那要這么做呢？選擇之一就是改變劑型，當(dāng)然這部分提到的劑型改變并不是由于干燥除水后引起的劑型改變。
案例一 | 水分活度 |
肥皂 | 0.740-0.757 |
發(fā)泡型肥皂 | 0.537 |
案例一中，一般的日用品肥皂做成發(fā)泡型肥皂（creamed soap）后，水分活度一下就邁入了0.6以下的行列。
案例二 | 水分活度 |
止咳糖漿 | 0.912-0.965 |
液心止咳糖 | 0.4 |
一般認(rèn)為，口服液體制劑的水分活度因?yàn)楸旧沓煞种杏兴拇嬖诤茈y有所作為。但在案例二中，做成液心止咳糖后，水分活度也做到了0.6以下。不得不感嘆，藥劑學(xué)是一個(gè)非常牛的學(xué)科。
針對(duì)液體制劑，還可以做成液體膠囊，水分活度可以降到0.45以下。液體膠囊是什么？ Liquid-filled capsule，如下圖所示。系指將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制成溶液、混懸液、乳液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中的膠囊劑。
3. 添加組分
由于水分活度在食品保存中的應(yīng)用中已經(jīng)比較成熟，添加一些水份的結(jié)合劑來牢固結(jié)合一部分水來降低水分活度。這些食品中或者化妝品中的添加劑也可以在藥品中考慮看看，相對(duì)應(yīng)的口服類和外用類的藥品說不定也可以使用。添加劑包括鹽、糖、乙二醇、甘油、氨基酸等等。
4. 降低溫度
由于蒸氣壓和平衡相對(duì)濕度都是溫度的函數(shù)，所以水分活度也是溫度的函數(shù)。水分活度與溫度的函數(shù)可用克勞修斯-克拉伯龍方程表示。
其中：T-溫度
R-氣體常數(shù)
一般認(rèn)為，溫度下降，水分活度下降。
那我們?yōu)槭裁匆@么大的精力去降低水分活度呢？*目的是通過降低水分活度，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，減少微生物污染爆發(fā)的可能，延長(zhǎng)有效期。對(duì)檢驗(yàn)人員的現(xiàn)實(shí)意義在于USP1112中推薦的減少微生物限度檢查的頻次，西安楊森的部分產(chǎn)品據(jù)說已經(jīng)可以做到一年只檢一批。
AquaLab是美國(guó)專業(yè)的水分活度解決方案，采用可溯源的鏡面冷凝露點(diǎn)方法，是美國(guó)USP和FDA推薦使用的方法，能夠在5分鐘內(nèi)快速測(cè)量樣品的水分活度，是世界上*無需進(jìn)行維護(hù)和校準(zhǔn)的水分活度儀，并且讀數(shù)能夠長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。目前大部分企業(yè)都在使用Aqualab水分活度儀。
如有需要，請(qǐng)Aqualab北京辦事處010*65610082。
