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公益財(cái)團(tuán)法人癌研究會(huì) 愛(ài)研究所 細(xì)胞老化項(xiàng)目 岡田 遼

國(guó)立研究開(kāi)發(fā)發(fā)熱科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu) 高橋 曉子

 

◆前言

 

　　日本人的平均壽命每年都在持續(xù)延長(zhǎng)，世人皆知如今日本已成為*的長(zhǎng)壽國(guó)。然而，像癌癥、動(dòng)脈硬化、阿爾茨海默病、肺纖維化、骨質(zhì)疏松等隨之而來(lái)的老年病的增加，已成為深刻的社會(huì)問(wèn)題。老年病的發(fā)病原因各有不同，近有報(bào)道稱(chēng)引發(fā)老年病的誘因之一，可能是隨年齡增長(zhǎng)儲(chǔ)存在體內(nèi)的老化細(xì)胞。老化細(xì)胞是指在生物體內(nèi)發(fā)生了“細(xì)胞老化”、且細(xì)胞發(fā)生了不可逆停止增殖的細(xì)胞。*，老化細(xì)胞會(huì)分泌出各種炎癥蛋白；但我們研究發(fā)現(xiàn)老化細(xì)胞不僅分泌炎癥蛋白，還促進(jìn)外泌體的分泌，因此老年病與外泌體的研究分析還在持續(xù)進(jìn)行。本文主要就老化細(xì)胞分泌外泌體為中心的研究發(fā)展進(jìn)行了概述。

 

 

◆細(xì)胞老化是什么

 

　　除去部分的組織干細(xì)胞，構(gòu)成我們身體的大部分細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的，正常的體細(xì)胞達(dá)到細(xì)胞壽命并不可逆地停止增殖的狀態(tài)稱(chēng)為細(xì)胞老化^1）。另外，就算添加活性正常的細(xì)胞至有致癌危險(xiǎn)的應(yīng)激反應(yīng)（染色體縮短、癌基因的活化、氧化應(yīng)激等）中，還是會(huì)被細(xì)胞老化誘導(dǎo)而不可逆地停止增殖。因此，我們認(rèn)為細(xì)胞老化與細(xì)胞凋亡相同，有防止異常細(xì)胞增殖、抑制癌癥的作用^2）。然而，細(xì)胞老化不同于細(xì)胞死亡，老化細(xì)胞會(huì)在生物體內(nèi)長(zhǎng)期生存，因此隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)的老化細(xì)胞會(huì)越來(lái)越多^3）。

　　另一方面，老化細(xì)胞中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)會(huì)根據(jù)持續(xù)的DNA損傷應(yīng)答而改變，如炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)分解酶和增殖因子等各種炎癥蛋白基因活化表達(dá)^4）。已知老化細(xì)胞會(huì)分泌炎癥蛋白到細(xì)胞外，這樣的細(xì)胞老化的表現(xiàn)型被稱(chēng)為SASP（Senescence-associated secretory phenotype）。從老化細(xì)胞中分泌出來(lái)的SASP因子會(huì)引發(fā)周?chē)M織的慢性炎癥，可以看出這很可能是形成老年病的原因^5）。我們?cè)诜治隼匣?xì)胞分泌的SASP因子的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，SASP因此還能促進(jìn)老化細(xì)胞外泌體的分泌⁶⁾。

 

◆外泌體是什么

 

　　外泌體是直徑約為50~150 nm的細(xì)胞外囊泡，是細(xì)胞膜內(nèi)吞成為內(nèi)體，再成為多泡體而形成的。外泌體含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等細(xì)胞內(nèi)組成分子，并具有將其轉(zhuǎn)運(yùn)到其它細(xì)胞的功能，因此近年來(lái)有報(bào)道稱(chēng)外泌體具有細(xì)胞間信息傳遞的作用，引起了廣泛地關(guān)注^7）。

 

◆細(xì)胞老化和外泌體

 

　　使用人正常纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的具有分裂壽命的細(xì)胞老化（eplicative senescence）和癌基因RasV12活化的細(xì)胞老化（Oncogene-induced senescence），用NTA（Nanoparticle Tracking Analysis）檢測(cè)外泌體的分泌量后，老化細(xì)胞的分泌量比年輕細(xì)胞高約30倍^6）。因此，我們針對(duì)老化細(xì)胞中促進(jìn)外泌體分泌的生物學(xué)機(jī)能進(jìn)行了分析。分別敲除老化細(xì)胞中參與外泌體生物合成和分泌的Alix 和 Rab27a兩個(gè)基因，切斷外泌體的通道后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡狀的細(xì)胞死亡。

　　令人驚訝的是，即使是年輕增殖中的正常細(xì)胞，切斷外泌體的路徑也會(huì)激活DNA損傷應(yīng)答和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，所以正常的細(xì)胞有可能會(huì)通過(guò)外泌體通道將有些有害物質(zhì)分泌到細(xì)胞外。因此，我們?cè)谔剿鞣置谕饷隗w的正常細(xì)胞中引發(fā)DNA損傷的誘導(dǎo)分子過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了其細(xì)胞質(zhì)中的基因組DNA-片段。細(xì)胞質(zhì)中存在的DNA-片段通過(guò)細(xì)胞質(zhì)DNA傳感（cGAS-STING 通道）被感知，從而引起自然免疫應(yīng)答。

　　總之，正常的細(xì)胞通過(guò)外泌體將有害的基因組DNA-片段分泌到細(xì)胞外，防止對(duì)自身DNA的自然免疫應(yīng)答。外泌體還作為如腺病毒等的外來(lái)性DNA病毒感染的屏障，表明外泌體通道是維持細(xì)胞穩(wěn)定性的重要的生物體防御機(jī)制之一^6）。

　　在正常的細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)中的DNA-片段可通過(guò)DNase2a 和 TREX1等DNA分解酶快速清除，但是我們發(fā)現(xiàn)老化細(xì)胞中DNA分解酶的表達(dá)水平下降^8）。為此，我們報(bào)道了在老化細(xì)胞中，儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)中的基因DNA-片段通過(guò)激活DNA感應(yīng)通道引起自然免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)SASP，參與肥胖引起的肝癌的病發(fā)（圖1）。

 

 

圖1. 老化細(xì)胞和外泌體

 

 

◆作為SASP的外泌體

 

　　*，癌微環(huán)境中的老化細(xì)胞作為CAFs（Cancer-associated f ibroblasts）通過(guò)SASP因子促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)。我們?yōu)榱苏{(diào)查老化細(xì)胞分泌的外泌體的機(jī)能，分別向從年輕細(xì)胞和老化細(xì)胞中回收外泌體片段，分別向其中添加乳癌細(xì)胞株（MCF-7），觀察到只有老化細(xì)胞分泌的外泌體片段對(duì)癌細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用。

　　接著，從各個(gè)細(xì)胞中回收的外泌體片段進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，結(jié)果顯示，在老化細(xì)胞分泌的外泌體中， Ephlin-A2（EphA2）（酪氨酸激酶型受體之一的癌轉(zhuǎn)移促進(jìn)因子）的含量顯著增加。并且，由于調(diào)節(jié)EphA2去磷酸化的PTP1B失活，外泌體會(huì)選擇性地?cái)z取被磷酸化的EphA2，我們發(fā)現(xiàn)在老化細(xì)胞中，外泌體有存在決定裝載何種物質(zhì)的機(jī)制。

　　因此，指出老化細(xì)胞分泌的外泌體膜上的EphA2與癌細(xì)胞中高表達(dá)的受體（Ephlin-A1）相結(jié)合，通過(guò)激活下游的Erk信號(hào)來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。在該研究中我們明確發(fā)現(xiàn)了老化細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外分泌膜囊泡作為促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的SASP因子起作用^9）。

 

◆結(jié)語(yǔ)

 

　　外泌體迄今為止作為細(xì)胞間信息傳遞工具的功能和診斷工具的實(shí)用性被關(guān)注并研究，但是細(xì)胞為何會(huì)分泌外泌體，其在生物學(xué)的意義上還有許多的未解之謎。近，有報(bào)道稱(chēng)通過(guò)去除下丘腦干細(xì)胞和祖細(xì)胞的早衰癥模型小鼠實(shí)驗(yàn)，調(diào)節(jié)下丘腦干細(xì)胞來(lái)源的外泌體中miRNA量改變了老年病的發(fā)病速度和個(gè)體壽命^10）。而且由于將有治療效果的特定的siRNA和mRNA加載到外泌體并送入靶細(xì)胞的技術(shù)不斷被開(kāi)發(fā)^11,12），所以期待今后外泌體可以不僅作為疾患的生物標(biāo)記，還能作為 DDS（Drug delivery system）被有效運(yùn)用。

 

◆參考文獻(xiàn)

 

１） Hayflick, L. : Exp. Cell Res., 37, 614 （1965）.

２） Takahashi, A. et al. : Nat. Cell Biol., 8, 1291 （2006）.

３） Yamakoshi, K. et al. : J. Cell Biol., 186, 393 （2009）.

４） Takahashi, A. et al. : Mol. Cell, 45, 123 （2012）.

５） He, S. et al. : Cell, 169, 1000 （2017）.

６） Takahashi, A. et al. : Nat. Commun., 8, 15287 （2017）.

７） Tkach, M. and Théry, C. : Cell, 164, 1226 （2016）.

８） Takahashi, A. et al. : Nat. Commun., 9, 1249 （2018）.

９） Takasugi, M. et al. : Nat. Commun., 8, 15729 （2017）.

10） Zhang, Y. et al. : Nature, 548, 52 （2017）.

11） Kamerkar, S. et al. : Nature, 546, 498 （2017）.

12） Kojima, R. et al. : Nat. Commun., 9, 1305 （2018）