容器密封性 (CCIT –Container Closure Integrity Test)，顧名思義就是檢查容器（內(nèi)包材）的密封性（完整性，泄漏情況）。
ISO 8362 states that “The potency, purity, stability and safety of a medicinal product during its manufacture and storage can strongly be affected by the nature and performance of the primary packaging."
初級包裝（內(nèi)包材相關(guān)）的自然屬性和性能會直接影響到藥品在其生產(chǎn)和儲存過程中的藥效，純度，穩(wěn)定性和安全性。
內(nèi)包材選型，清潔和滅菌，都將直接或間接影響到容器密封性
內(nèi)包材的選型，是一個比較有趣也相對復(fù)雜的話題。除了關(guān)系到容器密封性，還關(guān)系到制劑生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)，產(chǎn)品的相容性，產(chǎn)品工藝轉(zhuǎn)移以及申報(bào)等方面。我們在后面的時間再專門就這個話題來進(jìn)行討論，就不在這里細(xì)說了。而清潔滅菌，在無菌工藝相關(guān)的法規(guī)和指南中，對內(nèi)包材的處理要求并不少見。
21 CFR 211.94(C) states that "Drug product containers and closures shall be clean and, where indicated by the nature of thedrug, sterllized and processed to remove pyrogenic properties to assure that they are suitable for their intended use."
內(nèi)包材的清潔滅菌將直接或間接影響到容器密封性。西林瓶的處理通常包括清洗，滅菌。滅菌方式包括干熱( depyrogenationoven/tunnel ）)，輻照( gamma iradiation ），環(huán)氧乙烷(EtO）以及蒸汽滅菌( autoclaving )。膠塞和鋁蓋滅菌通常選用蒸汽滅菌和輻照滅菌方式。
容器密封性測試方法測試階段
容器密封性測試分為物理的(Physical CCIT )和微生物測試 (Microbial CCIT )。測試方法包括常見的亞甲基藍(lán)染色，真空衰減，激光，微生物侵入法等等。方法選擇時，需考慮各種因素，如包裝本身、包裝內(nèi)容物、密封組件的匹配、方法本身的特點(diǎn)、檢出限等。
就物理測試而言，最為常見的有亞甲基藍(lán)染色。以及真空衰減法和激光測試。真空衰減相對來說適用性較廣，對產(chǎn)品無損，可以測氣漏和液漏，可以測試各種頂空條件的包裝。而激光法多適用于高真空凍干西林瓶，充氫水針西林瓶等。
有關(guān)泄漏率的一些標(biāo)準(zhǔn)(UsP)
USP 38-1207 states that"Considerable published research exists exploring rigid package leaks and their relationship to risk otaqueous solution leakage and/or microbial ingress. A key study seriles found orifice leaks of approximately 0.1 umin nomina)diameter (using micropipettes) placed in rigid packages demonstrate a small risk of aqueous liquid passage, while orifice leaksas small as approximately 0.3 umin nominal diameter first demonstrate some risk of microbial ingress by liquid challenge(2.3.For a summary of similar studies comparing risks of microbial ingress and liquid leakage to leak size and type, the reader mayrefer to reference 4."
Given this body of evidence, a maximum allowable leakage limit of less than 6 x10―6mbar · L/s(measured by helium massspectrometry in the vacuum mode) can be adopted for products in this category packaged in rigid container-closure systems.This leakage rate equates to the presence of an orifice of nominal diameter of between 0.1 and 0.3 um.At this leakage rate, theprobability of microbia ingress was determined to be <0.10(2). Selecting this conservative maximum allowable leakage limit wilhensure a low risk of microbial ingress and liquid leakage and can eliminate the need to perform additional microbial ingress orliquid challenge studies as a function of leak size.
MLT-V100 型微泄漏無損密封測試儀依據(jù)《ASTM F2338-2013 包裝泄漏的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法-真空衰減法》 標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)。專業(yè)適用于各種空的/預(yù)充式注射器、水針及粉針瓶（玻璃/塑料）、灌裝壓蓋瓶、其他硬質(zhì)包裝容器、電器元件等試樣的無損正、負(fù)壓的微泄漏測試。本產(chǎn)品采用*的設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的計(jì)算方法保證了其快速測試和高準(zhǔn)確度及高穩(wěn)定性。亦可滿足用戶的非標(biāo)準(zhǔn)（軟件或測試夾具）定制。
泄 漏 試 驗(yàn) 方 法 比 較 | |||
水浴法測試 | 比較項(xiàng)目 | 微泄漏檢測 | |
10~20μm | 能夠檢測的最小孔徑 | ＜1μm可檢出 | |
＞30s | 測試時間 | 10s左右 | |
感官試驗(yàn)，量化難 | 示值管理 量化 | 泄漏量、泄露孔徑 | |
重復(fù)性差 | 再現(xiàn)性 | 可進(jìn)行數(shù)值再現(xiàn) | |
破壞試驗(yàn) | 破壞/非破壞性 | 非破壞性試驗(yàn) | |
水（需要維護(hù)） | 試驗(yàn)介質(zhì) | 空氣 | |
小泄漏不易發(fā)現(xiàn) | 人為錯誤 | 數(shù)值管理，無需人工 | |
可以定位漏點(diǎn) | 漏點(diǎn)確認(rèn) | 不能確認(rèn)漏點(diǎn) | |
執(zhí) 行 標(biāo) 準(zhǔn) | |||
《ASTM F2338-13 包裝泄漏的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法-真空衰減法》
《USP1207美國藥典標(biāo)準(zhǔn) 》
《藥品GMP指南——無菌藥品》11.1密封完整性測試
《中國藥典》2020年版四部 微生物檢查法
《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》
通過標(biāo)準(zhǔn)腔與測試腔的壓力比對，來判定測試腔是否存在氣體泄漏。
基準(zhǔn)容器和被測容器都是確保密封不存在泄漏的，將試樣放入被測容器后，由于試樣的氣體泄漏導(dǎo)致被測容器的壓力變化，通過差壓傳感器檢測到壓力的變化量，再通過公式計(jì)算可推導(dǎo)出泄漏孔徑和泄漏流量
《ASTM F2338-09》
測試方法 | 方法解釋 |
單傳感器測試技術(shù) |
單傳感器一般指使用一個壓力傳感器，壓力傳感器與測試腔連接，通過傳感器的壓力變化判斷測試結(jié)果。 此技術(shù)檢測精度較低，一般可檢測5ccm（約25μm漏孔）。其檢測精度取決于壓力傳感器的精度。 |
雙傳感器測試技術(shù) | 一般指使用壓力傳感器和差壓傳感器兩種傳感器配合，采用雙腔對比測試，通過監(jiān)控差壓傳感器的壓力變化判斷測試結(jié)果。 此技術(shù)檢測精度較高，可以分辨3μ以下的泄漏。 |
多傳感器測試技術(shù) | 在雙傳感器技術(shù)基礎(chǔ)上增加力傳感器或其他類型傳感器，通過多傳感器比較，提高測試精度和準(zhǔn)確度并可以計(jì)算出泄漏孔徑。 |
技 術(shù) 參 數(shù) 指 標(biāo) |
參 數(shù) |
測試方法 | 壓差真空、正壓衰減 |
測試系統(tǒng) | 多傳感器技術(shù) |
真空范圍 | 0~-100kpa/0~-14.5PSI/0~-1000mbar |
測試精度 | 最小0.01CCM（直徑約為1μm） |
測試單位 | mbar/pa/psi |
測試時間 | 5-30s |
操作界面 | 7寸液晶觸摸屏 |
真空分辨率 | 1pa/0.01mbar/0.0001psi |
數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 | USB/485通訊 |
數(shù)據(jù)存儲 | Excel格式 |
管理權(quán)限 | 三級管理權(quán)限 |
安全密鑰 | 有 |
測試參數(shù)存儲 | 超過600組數(shù)據(jù) （數(shù)據(jù)保存） |
真空來源 | 外置電動真空泵 |
測試結(jié)果 | 通過/不通過自動判斷 |
測試標(biāo)準(zhǔn) | ASTM F2338 |
外殼材質(zhì) | 工程塑料，不銹鋼 |
外形尺寸 | 320×510×320mm |
電源 | 100-240VAC寬電源 |
氣源接口 | φ6mm聚氨酯管 |
采集頻率 | 50HZ |
打印配置 | 配置微型打印機(jī)（針式/熱敏可選），可轉(zhuǎn)存打印A4報(bào)告 |
儀器重量 | 約18kg |
夾具配置 | 手動夾具，自動夾具 |
測試配置 | 實(shí)驗(yàn)室離線，抽樣測試 |
(空格分隔,最多3個,單個標(biāo)簽最多10個字符)
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