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RNAi專家Nature揭示白血病新靶點
閱讀：1827 發(fā)布時間：2011-10-31來自美國冷泉港實驗室、奧地利分子病理研究所及美國紐約州立大學(xué)石溪分校等處的研究人員利用一種非常規(guī)的RNAi篩選策略在急性骨髓性白血病（AML）模型小鼠中篩選了一千余個shRNA，抑制了243個已知染色質(zhì)的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)蛋白，從而揭示出了AML的關(guān)鍵性作用酶Brd4。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是冷泉港實驗室的Christopher R. Vakocclose教授和沃森生物科學(xué)學(xué)院Scott W. Lowe教授，Lowe教授是RNAi小鼠模型研究方面的科學(xué)家。
癌癥細胞利用改變表觀遺傳表現(xiàn)來驅(qū)動其細胞生長程序，然而這些表觀遺傳學(xué)改變通常是可逆的，且對藥物干預(yù)很敏感。于是Lowe等提出了利用這種表觀學(xué)依賴性來進行干擾的想法。
在這篇文章中，該研究小組基于一種稱為RNAi的篩查策略將以核染色質(zhì)已知的243個表觀遺傳監(jiān)管者為目標的1000多個小發(fā)夾RNA（shRNA）導(dǎo)入到有白血病致病突變的小鼠體內(nèi)。從中，他們篩查出了一個以Brd4為目標的shRNA。研究人員發(fā)現(xiàn)用這個shRNA抑制Brd4能夠引發(fā)一個戲劇性的細胞周期停滯以及標志白血病進程延遲的白血病細胞死亡，從而極大地延遲延長了白血病動物模型的生存期。
這一研究發(fā)現(xiàn)促成了冷泉港實驗室研究人員與美國哈佛醫(yī)學(xué)院達納-法伯癌癥研究所的腫瘤學(xué)家和化學(xué)生物學(xué)家James Bradner博士的合作。Bradner以前研發(fā)了一種針對Brd4的小型分子抑制劑JQ1。通過共同努力，研究人員利用JQ1再現(xiàn)了在Brd4 shRNA試驗中觀察到的所有抗-白血病的反應(yīng)。對JQ1在主要人類白血病樣本和確立細胞株中的敏感度的大量評估顯示，這一化合物對不同的AML亞型都是廣泛有效的。
進一步的研究證實Brd4抑制有可能是破壞了一個被認為是AML特質(zhì)的細胞過程—即白血病干細胞自我更新異常以及無法完成分化、或變異的過程。他們發(fā)現(xiàn)，抑制Brd4可能對維持白血病干細胞的Myc的水平及活性造成的影響。研究人員對此感到異常興奮，因為這表明他們找到了一種能抑制Myc的藥理方式。Myc在很多致癌途徑中都起作用，且在大多數(shù)癌癥中Myc都被解除了管制。
新研究揭示了AML的一個潛在的藥物靶標Brd4，強調(diào)了將RNAi篩查作為藥物研發(fā)平臺來鑒定其它類型癌癥的藥物靶標的潛在可能性。
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