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重大突破！肌醇六磷酸是HIV-1組裝和成熟所必需的
閱讀：1163 發(fā)布時(shí)間：2018-8-10在一項(xiàng)新的研究中，來自美國康奈爾大學(xué)、弗吉尼亞大學(xué)、特拉華大學(xué)、密蘇里大學(xué)、德國歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和奧地利科技學(xué)院的研究人員提供了HIV-1病毒結(jié)構(gòu)是如何組裝的新細(xì)節(jié)，這一發(fā)現(xiàn)為治療這種病毒感染提供了潛在的新靶標(biāo)。
為“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。這項(xiàng)研究報(bào)道一種在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的被稱作肌醇六磷酸（inositol hexakisphosphate, IP6的小分子在這種病毒的未成熟發(fā)育（在被感染的細(xì)胞內(nèi)發(fā)生）和成熟發(fā)育（在這種病毒從細(xì)胞膜上出芽并從細(xì)胞上切割下來后發(fā)生）中起著關(guān)鍵作用。
論文作者、康奈爾大學(xué)博士后研究員Robert Dick說，“這種小分子在HIV-1組裝通路的兩個(gè)不同的步驟中發(fā)揮著作用。”Dick在論文資深作者、康奈爾大學(xué)分子生物學(xué)與遺傳學(xué)系教授Volker Vogt的實(shí)驗(yàn)室里從事研究工作。 在HIV-1的未成熟發(fā)育和成熟發(fā)育階段，IP6在形成蛋白晶格結(jié)構(gòu)的通路中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)這種病毒在細(xì)胞內(nèi)發(fā)育時(shí)，它有助于組裝未成熟的晶格。這種未成熟的晶格在這種病毒出芽后會(huì)遭受降解從細(xì)胞膜上切割下來。在此期間，IP6還促進(jìn)一種成熟的蛋白晶格在這種病毒顆粒內(nèi)組裝。
在這項(xiàng)研究中，這些研究人員純化出一種被稱作Gag蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白，并將它與一種充當(dāng)模板的核酸混合在一起，這會(huì)形成一種在未成熟發(fā)育階段發(fā)現(xiàn)的病毒蛋白晶格類型。Dick及其同事們利用染色劑和電子顯微鏡觀察了網(wǎng)格上的圓形病毒顆粒（基本上僅是病毒蛋白晶格）。
這些研究人員在存在和不存在IP6的情況下重復(fù)了Gag蛋白、核酸和緩沖液之間的組裝反應(yīng)。Dick說，“前幾個(gè)實(shí)驗(yàn)告訴我們，我們觀察到的東西是非常引人注目的。IP6的存在極大地增加了我們能夠檢測(cè)到的病毒顆粒數(shù)量。”
盡管如此，這些研究人員還是不確定IP6在Gag蛋白上的何處發(fā)揮作用來產(chǎn)生影響，因此他們構(gòu)建出不同的Gag蛋白版本并縮小活性位點(diǎn)，旨在預(yù)測(cè)IP6小分子在何處發(fā)揮作用從而產(chǎn)生晶格結(jié)構(gòu)。
在這時(shí)，這些研究人員與弗吉尼亞大學(xué)分子生理學(xué)與生物物理系的論文共同作者Owen Pornillos和Barbie Ganser-Pornillos進(jìn)行了接觸，其中Pornillo和Ganser-Pornillos獲得了IP6分子與Gag蛋白相互作用時(shí)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)。在HIV-1病毒成熟發(fā)育階段，這些研究人員發(fā)現(xiàn)IP6在將這種病毒顆粒從細(xì)胞上切割下來后暴露出來的位點(diǎn)上發(fā)生相互作用。在此期間，一種全新的由不同的蛋白組成的晶格（而不是未成熟的晶格）產(chǎn)生了。 這些研究結(jié)果為開發(fā)潛在的新療法打開了大門。一種策略是人們開發(fā)或鑒定類似于IP6并結(jié)合到與IP6相同的位點(diǎn)上的藥物，從而阻斷這種小分子并阻止這種病毒成熟。Dick說，“一個(gè)細(xì)胞能夠產(chǎn)生數(shù)百萬個(gè)病毒顆粒，但如果這些病毒顆粒不經(jīng)歷這種成熟發(fā)育過程，那么它們就沒有傳染性。
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