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陪伴我們近萬年的“二師兄” 這次拿出了自己的心臟
——淺談人體異種器官移植
2022年02月03日 10:46:41
來源：化工儀器網(wǎng) 作者：吳吳吳 點擊量：30373
近日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生們進(jìn)行了一例異種器官移植手術(shù)，他們將一顆基因編輯豬的心臟，成功地移植到了一名57歲的患者體內(nèi)。
“器官移植”，就是將一個人的器官，移植到另一個人的體內(nèi)；而“異種器官移植”理解起來就相對困難，簡單來說就是將不同物種生物的器官如猴子、狒狒等，移植到人類體內(nèi)，代替人類原來的器官運作。
這個概念難以被理解的點在于聽起來非常不可思議，猴子的心、豬的心，在人的胸膛里跳動，怎么可能呢？事實上，這是可能的。
近日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生們進(jìn)行了一例異種器官移植手術(shù)，他們將一顆基因編輯豬的心臟，成功地移植到了一名57歲的患者體內(nèi)。
而早在2021年10月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們就已經(jīng)有過將基因編輯后的豬腎臟移植到腦死亡志愿者體內(nèi)的成功案例了，據(jù)了解，這次移植的豬源腎臟在移植兩天內(nèi)沒有發(fā)生排斥，并且工作了54小時。
器官移植受體供體數(shù)量不平衡 豬走進(jìn)科學(xué)家的視野
可以說，器官移植是終末期臟器功能衰竭患者治療的最后希望，對多數(shù)國家而言，器官自愿捐獻(xiàn)是器官移植的唯一合法來源，然而由于歷史、文化、心理等因素，器官移植受體與供體數(shù)量一直都呈現(xiàn)出一種極不平衡的狀態(tài)。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每年約有200萬人需要進(jìn)行器官移植手術(shù)，在美國，每天約有21人在等待器官的過程中死亡，器官移植的巨大缺口使得異種器官移植有了廣闊市場。
從理論上來說，只要外來器官在人體內(nèi)正常運作且不被人體排斥，那么所有符合條件的物種，都可以作為器官移植的供體，于是“異種器官移植”的概念就誕生了。
抱著這樣的想法，科學(xué)家們將目光放在了動物身上，起先被用作實驗的是有“人類近親”之稱的靈長類動物(如猩猩、狒狒等)，但由于實驗費用高昂，且存活效果極差，以靈長類動物為器官移植來源的方法無法推廣應(yīng)用。
于是，一個從一萬都年前就開始陪伴著人類的“二師兄”——豬，被科學(xué)家選中走進(jìn)了實驗室。豬的器官的結(jié)構(gòu)、大小、功能和人體器官相近，而且繁育成本低，是供人的異種器官移植供體的理想選擇。
異種器官移植理想供體找到后 又有“世紀(jì)難題”
事實上，從幾十年前開始，豬的組織就開始作為一種手段來幫助人類進(jìn)行疾病的治療了，比如心臟瓣膜置換手術(shù)的瓣膜可以用豬的心臟瓣膜來代替；在進(jìn)行直腸和膀胱的修復(fù)時，豬的小腸黏膜組織也是一個很好的選擇。
然而，整個器官的置換終究與某個失活結(jié)構(gòu)性組織的置換不同，它置換之后并不會像失活組織一樣被人類的受體細(xì)胞重新填充，而是要代替原來器官的功能進(jìn)行運作。這也就牽扯出異種器官移植的兩大“世紀(jì)難題”——免疫排斥反應(yīng)和生物安全問題（內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染）。
免疫排斥反應(yīng)包括超急性、急性和細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)，專家指出，豬的細(xì)胞中有一種α-gal糖分子，被人的免疫系統(tǒng)識別后，可能會在幾分鐘或幾小時內(nèi)導(dǎo)致器官衰竭。
生物安全問題主要是指跨物種見的交叉感染，包括疾病的傳播和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，其中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是很嚴(yán)重的情況。2000年美國加州斯克里普斯研究所的丹妮·沙羅門在《自然》上公布的一項研究結(jié)果表明，豬的細(xì)胞中普遍存在的“豬內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒”(PERV)，能夠感染人體細(xì)胞，威脅人的健康。
針對免疫排斥反應(yīng)，科學(xué)家利用基因編輯技術(shù)成功培育出了敲除α-gal基因的克隆豬，異種器官移植的推廣應(yīng)用做出了極大的貢獻(xiàn)，而PERV則麻煩得多，它們存在于豬的遺傳DNA內(nèi)，這也就意味著它們無法簡單通過供體豬的培育過程排除。
基因編輯技術(shù)消除PERV 讓異種器官移植成為可能
中國科學(xué)家楊璐菡是異種器官移植怎么都繞不開的人物，她師從“合成生物學(xué)之父”——美國科學(xué)院與工程學(xué)院雙料院士George Church教授。2015年，楊璐菡以并列作者的身份在頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表了通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)(基因剪刀技術(shù))成功抑制了豬體內(nèi)PERV的基因的成果，這項研究使得豬源異種器官移植的進(jìn)程有了質(zhì)的飛躍。
2017年，楊璐菡和團隊利用基因簡單技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，成功克隆出沒有內(nèi)源性病毒的“豬2.0”；2020年9月，由George Church和楊璐菡共同創(chuàng)立的杭州啟函生物科技有限公司宣布，他們已經(jīng)成功克隆出了具有更好的兼容性、且完全消除了PERV、可用于臨床的異種器官移植雛形“豬3.0”。
這一消息的發(fā)出，完全扭轉(zhuǎn)了世界異種器官移植的態(tài)勢。
異種器官移植的爭議 從臨床前走向臨床還要多久
基因編輯技術(shù)的發(fā)展讓異種器官移植不再是天方夜譚，使得終末期器官衰竭患者除了接受人自愿捐獻(xiàn)的器官之外，多了一條活下去的道路。但即使技術(shù)難題被破解，異種器官移植的安全性和有效性也缺乏數(shù)據(jù)驗證，更有可能引發(fā)世界性公共安全衛(wèi)生問題的可能性，而且有關(guān)異種器官移植的倫理爭議也從它誕生的第一天起就沒停過。
異種器官移植主要還是集中在基礎(chǔ)動物研究和臨床前研究，各國及各大國際組織都對異種器官移植臨床試驗施加了諸多條件。前文提到的57歲患者接受異種心臟移植的事件，是美國FDA是以“同情使用”批準(zhǔn)的，不屬于臨床試驗范疇。
2008年，世界衛(wèi)生組織在長沙專門討論異種移植的國際會議上起草并發(fā)表了《長沙公報》，提出異種移植十項原則，如下：
1、成功的異種移植具有治療多種嚴(yán)重疾病的潛力，可為目前得不到移植器官的人提供移植。
2、潛在的動物可以充足供應(yīng)現(xiàn)成的，高質(zhì)量的細(xì)胞、組織和器官以供移植，動物的基因修飾可以提高這種異種移植物的有效性。
3、異種移植是一個復(fù)雜的過程，它會帶來風(fēng)險，包括移植排斥反應(yīng)、移植物功能不全以及將已識別或未識別的傳染病傳染給接受者；還存在著發(fā)展成嚴(yán)重的或新穎的感染的風(fēng)險，這種感染不僅會感染移植接受者，而且也會感染密切接觸者或更廣泛的人類或動物種群。
4、由于這些更廣泛的群體風(fēng)險，需要有效地監(jiān)管異種移植臨床試驗及其操作程序。沒有政府有效的監(jiān)管不應(yīng)該進(jìn)行異種移植。監(jiān)管應(yīng)該有法律依據(jù)，有權(quán)禁止不受監(jiān)管的異種移植活動，并按照監(jiān)管要求強制執(zhí)法。監(jiān)管制度應(yīng)該透明，必須包括科學(xué)的和倫理的評估，并應(yīng)由公眾參與。
5、由于群體的風(fēng)險，在建議的異種移植臨床試驗中預(yù)期的受益應(yīng)該大大高于風(fēng)險。對受益的這種預(yù)期水平應(yīng)該與風(fēng)險水平相稱。
6、異種移植臨床試驗的提出者必須能夠清楚地為其在特定病人群體身上進(jìn)行一項特殊的試驗進(jìn)行辯護。病人的選擇應(yīng)該基于知情同意，并鼓勵病人愿意接受這種試驗所要求的特殊條件，鼓勵他們遵從相應(yīng)規(guī)則，并將對自己和社會的風(fēng)險最小化。
7、參與異種移植通常要求長期儲存動物和病人的樣本，治療前和治療后的情況以及記錄；要求對接受異種移植物的病人以及他們的密切接觸者進(jìn)行終生的隨訪；必須嚴(yán)格分析試驗結(jié)果。異種移植物的接受者必須是在合適的數(shù)據(jù)庫中注冊，并具有對供體動物的可追溯性，但要確保病人的隱私得到保護。
8、醫(yī)療團隊必須具備合適的專業(yè)知識，并了解對病人、他們自己和群體的風(fēng)險。因為對群體有感染疾病的風(fēng)險，必須對有一個到位的警戒和監(jiān)視系統(tǒng)以及應(yīng)急計劃，以及時識別和回應(yīng)與異種移植相關(guān)的感染。
9、需要有一個全球系統(tǒng)來交換信息，防止不受監(jiān)管的異種移植，對各國提供支持，協(xié)調(diào)對異種移植的警戒、監(jiān)視以及對可疑的感染做出應(yīng)對。
10、由于異種移植成功的潛在受益，從一開始就要考慮未來對這種治療的公平可及，應(yīng)該鼓勵政府部門支持異種移植研究和開發(fā)。
參考來源：科學(xué)網(wǎng)、新華網(wǎng)、生物探索網(wǎng)
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